抗IL1RAP抗体nadunolimab联合铂类双药治疗晚期非小细胞肺癌的安全性、疗效及生物标志物分析

研究人员针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者对PD-1/PD-L1抑制剂耐药及化疗疗效受限的问题，开展了抗IL1RAP抗体nadunolimab(CAN04)联合铂类双药化疗的IIa期研究。结果显示，联合方案在43例患者中展现出显著疗效，中位无进展生存期(PFS)达7.2个月，中位总生存期(OS)13.7个月，尤其在PD-1治疗后进展的非鳞癌患者中疗效更优(ORR 91%，中位OS 26.7个月)。该研究为克服肿瘤微环境(TME)免疫抑制提供了新策略。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达84%。尽管PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为标准治疗方案，但原发性或获得性耐药问题突出。研究表明，白细胞介素-1(IL-1)信号通路通过其辅助蛋白IL1RAP促进肿瘤进展和耐药，这为开发新型靶向疗法提供了理论依据。

西班牙马德里12 de Octubre大学医院(Hospital Universitario 12 de Octubre)的Luis G. Paz-Ares团队领衔开展了一项突破性研究，评估了全人源化抗IL1RAP抗体nadunolimab联合铂类双药化疗在晚期NSCLC患者中的疗效。这项发表在《Lung Cancer》的研究揭示了该联合方案在PD-1治疗后患者中的卓越表现，特别是对非鳞癌亚型的显著获益。

研究人员采用了多中心、开放标签的IIa期临床试验设计(NCT03267316)，纳入43例晚期NSCLC患者，分别接受nadunolimab联合顺铂/吉西他滨(NCG)或卡铂/培美曲塞(NCP)治疗。通过RECIST 1.1标准评估肿瘤反应，同时采用免疫组化分析基线及治疗中肿瘤活检组织的IL1RAP表达，并检测血清炎症标志物如C反应蛋白(CRP)和IL-6水平。

3.1 患者群体

研究纳入中位年龄64岁的患者，43%曾接受过pembrolizumab治疗。生物标志物分析显示，所有患者肿瘤细胞均表达IL1RAP(中位H-score=100)，且铂类化疗可能上调IL-1系统相关蛋白表达。

3.2 安全性

联合治疗的主要不良反应为血液学毒性，3/4级中性粒细胞减少发生率达65%。通过调整剂量和预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可有效管理。

3.3 总体疗效

全组患者中位PFS 7.2个月，中位OS 13.7个月，客观缓解率(ORR)达55%。值得注意的是，90%患者出现靶病灶缩小，73%患者肿瘤直径总和减少>30%。

3.4 不同治疗线数疗效

PD-1治疗后患者显示出更优疗效：中位OS 15.7个月 vs 一线11.5个月；ORR 71% vs 43%。生物标志物分析揭示，这些患者肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞、NK细胞(CD56⁺)和PD-L1⁺肿瘤细胞浸润更显著。

3.5 非鳞癌亚组分析

11例PD-1治疗后非鳞癌患者结果尤为突出：中位OS达26.7个月，ORR 91%，包括2例完全缓解(CR)。其中1例患者在nadunolimab单药维持治疗期间获得CR，并持续缓解51.6个月。

这项研究证实，靶向IL1RAP的nadunolimab可有效阻断IL-1α/IL-1β信号通路，逆转化疗诱导的免疫抑制微环境。特别是在PD-1治疗后的非鳞癌NSCLC患者中，该联合方案展现出卓越的临床获益，为克服免疫治疗耐药提供了新思路。研究还揭示了治疗前后IL1RAP和IL-1α表达的动态变化，以及血清CRP和IL-6水平的下调等药效学标志。这些发现不仅为后续III期临床试验的设计提供了重要依据，也为理解肿瘤微环境重塑机制贡献了新见解。未来研究将聚焦于优化给药方案，并探索在PD-1治疗失败人群中的精准治疗策略。