芦丁通过调控嘌呤能酶和嘌呤代谢抑制新型隐球菌格鲁比变种感染大鼠的炎症反应

本研究针对新型隐球菌格鲁变种（Cryptococcus neoformans var. grubii）感染引发的炎症损伤，探索了芦丁（50 mg/kg腹腔注射）通过调节血清嘌呤能酶（E-NTPDase、E-ADA）活性和嘌呤代谢（ATP、Ado）的免疫保护机制。研究发现，芦丁可有效抑制感染导致的E-NTPDase（ATP底物）和E-ADA活性下降，调控细胞外ATP/腺苷水平，平衡促炎（IL-6↑）与抗炎反应，为播散性隐球菌病的免疫干预提供新靶点。

　　

隐球菌病是一种威胁生命的真菌感染，尤其对免疫缺陷患者致命。新型隐球菌格鲁比变种（Cryptococcus neoformans var. grubii）通过呼吸道入侵后，可引发肺炎并扩散至中枢神经系统。当前治疗面临两大难题：一是真菌耐药性增加，二是过度炎症反应导致组织损伤。嘌呤能信号通路中，细胞外ATP和腺苷（Ado）的平衡调控炎症反应——ATP通过激活促炎通路加剧损伤，而Ado则发挥抗炎作用。然而，隐球菌感染如何干扰这一通路尚不明确。

针对这一科学问题，巴西Funda??o de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul（FAPERGS）的Matheus Baldissera团队在《Microbial Pathogenesis》发表研究，探索了天然黄酮类化合物芦丁（rutin）对隐球菌感染大鼠嘌呤能通路的调控作用。研究人员建立大鼠隐球菌感染模型，通过腹腔注射芦丁（50 mg/kg）干预，采用酶活性检测（E-NTPDase、E-5’-nucleotidase、E-ADA）、高效液相色谱（HPLC）分析嘌呤代谢物（ATP、ADP、AMP、Ado），以及ELISA检测炎症因子IL-6，系统评估了芦丁的免疫调节机制。

疾病进程与肺组织病理学

感染组大鼠出现轻度淡漠症状，肺组织可见肉芽肿性炎症和酵母样真菌聚集，而芦丁治疗组临床症状显著改善，证实其保护作用。

嘌呤能酶活性与代谢变化

关键发现显示，隐球菌感染特异性抑制血清E-NTPDase（以ATP为底物）活性（p < 0.05），导致细胞外ATP积累（促炎）；同时抑制E-ADA活性，增加Ado水平（抗炎）。芦丁治疗可维持这两种酶活性（p > 0.05），平衡ATP/Ado比例，并降低IL-6水平。值得注意的是，ADP为底物的E-NTPDase活性和E-5’-nucleotidase活性未受显著影响，说明感染对嘌呤能酶的抑制具有底物选择性。

讨论与结论

研究首次揭示隐球菌感染通过差异化调控E-NTPDase（ATP）和E-ADA活性，同时激活促炎与抗炎通路。芦丁的干预作用具有双重价值：一方面通过维持E-NTPDase活性减少细胞外ATP堆积，缓解炎症风暴；另一方面通过抑制E-ADA活性延长Ado的抗炎作用。这种对嘌呤代谢网络的精准调控，为开发抗隐球菌辅助疗法提供了新思路——靶向嘌呤能信号通路可能成为平衡感染免疫反应的关键策略。

该研究的临床意义在于，芦丁作为天然化合物，其安全性已获广泛验证，若进一步验证其在人体中的效果，或可成为隐球菌病免疫调节治疗的候选药物。未来研究需深入探索芦丁对TLR/NF-κB等下游信号通路的影响，以及与其他抗真菌药的协同作用机制。