综述：结核分枝杆菌感染中的免疫防御与免疫逃逸：宿主导向治疗的启示与挑战

这篇综述系统阐述了结核分枝杆菌（Mtb）与宿主免疫系统的复杂博弈，重点解析了巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、T细胞等介导的免疫防御机制，以及Mtb通过抑制吞噬体成熟、调控活性氧/氮（ROS/RNS）、操纵细胞死亡通路等实现免疫逃逸的策略。文章深入探讨了宿主导向治疗（HDT）作为传统抗生素治疗补充方案的潜力，为应对耐药结核（DR-TB/MDR-TB）和HIV-TB共感染等挑战提供了新思路。

　　

结核分枝杆菌感染中的免疫攻防战与治疗新策略

Abstract
结核病（TB）仍是全球重大公共卫生威胁，尽管抗生素广泛使用，但耐药结核（MDR/RR-TB）和广泛耐药结核（XDR-TB）的出现使治疗陷入困境。宿主免疫系统通过巨噬细胞、自然杀伤细胞（NKs）和T细胞亚群等多重防线对抗结核分枝杆菌（Mtb），而Mtb则通过精妙的免疫逃逸策略在宿主体内建立持久感染。宿主导向治疗（HDT）通过调控宿主免疫应答，为增强抗菌效果开辟了新途径。

Introduction
2023年全球约1080万人感染TB，其中12.5万人死亡。HIV-TB共感染导致16.1万死亡病例，糖尿病（DM）患者占印度TB病例的24.5-39%。COVID-19共感染进一步恶化预后，非洲地区共感染率达3.6%。传统化疗面临疗程长、副作用大等问题，HDT通过靶向宿主防御通路（如自噬调控、炎症反应平衡）展现出补充治疗价值。

Pathogenesis of TB
Mtb经呼吸道入侵后，肺泡表面活性物质介导其被肺泡巨噬细胞（AM）吞噬。吸烟或衰老导致的肺表面活性物质减少会促进Mtb复制。AM通过模式识别受体（PRRs）识别Mtb病原相关分子模式（PAMPs），启动炎症小体激活和细胞因子释放。

Host immune defense against Mtb
固有免疫中，巨噬细胞通过活性氧（ROS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）杀伤Mtb；树突状细胞（DCs）提呈抗原激活T细胞。适应性免疫中，CD4⁺ T细胞分泌IFN-γ增强巨噬细胞杀菌能力，CD8⁺ T细胞直接杀伤感染细胞。B细胞产生的抗体可中和游离Mtb。

Immune evasion of Mtb
Mtb通过分泌效应蛋白（如ESX-1分泌系统）抑制吞噬体-溶酶体融合，下调MHC-II分子表达以逃避免疫识别。其脂质代谢产物可抑制NF-κB通路，阻断炎症反应。此外，Mtb通过抑制凋亡、促进坏死性凋亡（necroptosis）等方式创造有利生存环境。

Host directed therapy against TB
现有HDT策略包括：二甲双胍激活AMPK通路增强自噬；维生素D3诱导抗菌肽表达；JAK抑制剂调控IFN-γ信号通路。针对细胞死亡通路的抑制剂（如坏死性凋亡抑制剂Nec-1）可减少组织损伤。表观遗传调节剂（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）正在临床试验中。

Conclusions
深入理解Mtb免疫逃逸机制为HDT开发提供新靶点。未来需优化现有HDT药物的给药方案，并探索针对HIV-TB/DM-TB共感染的特异性策略。多组学技术和类器官模型将加速HDT研究进程。