结直肠癌肝转移的蛋白质组学特征揭示三种表型及其特异性信号通路与生存差异

本研究通过多中心队列的蛋白质组学分析，揭示了结直肠癌肝转移(CRC-LM)的三种分子表型：剪接驱动型(CRLM-SD)、补体相关型(CRLM-CA)和氧化代谢型(CRLM-OM)，并发现其分别与特定信号通路和患者生存显著相关。研究为CRC-LM的精准分型及靶向治疗提供了新依据。

　　

结直肠癌是全球死亡率排名第二的恶性肿瘤，其中约25%患者会发生肝转移，这是导致治疗失败的主要原因。尽管手术切除是当前最有效的治疗手段，但患者预后差异显著，其背后的分子机制尚不明确。这种异质性使得临床决策面临巨大挑战——为何部分患者术后长期生存，而另一些则快速复发？传统病理分型已无法满足精准医疗需求，亟需从分子层面解析CRC-LM的生物学特征。

德国汉堡大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）联合澳大利亚皇家北岸医院等机构的研究团队，开展了迄今为止最大规模的CRC-LM蛋白质组学研究。通过对152例来自三个医疗中心的肝转移样本进行质谱分析，结合机器学习算法，首次系统描绘了CRC-LM的蛋白质组学图谱，相关成果发表于《Molecular》期刊。

研究采用数据依赖性采集(DDA)和数据非依赖性采集(DIA)两种质谱技术，对德国和澳大利亚队列的冷冻样本进行蛋白质组检测。通过HarmonizR框架进行批次效应校正，运用ConsensusClusterPlus进行无监督聚类分析，并采用IPA和GSEA进行通路富集。临床随访数据用于生存分析，关键蛋白通过免疫组化验证。

3.1 蛋白质组分析揭示三种CRC-LM表型

基于7,809个蛋白质的表达谱，研究鉴定出三个稳定聚类：CRLM-SD（94例）以RNA剪接相关蛋白（如SRSF7、hnRNPA1）和细胞外基质(ECM)蛋白高表达为特征；CRLM-CA（31例）显著富集补体经典通路蛋白（C5-C9）及抑癌蛋白DECORIN；CRLM-OM（27例）则高表达脂肪酸β氧化(CPT2)和氨基酸代谢酶。PCA和UMAP分析证实该分型不受样本来源、治疗方案等混杂因素影响。

3.2 分子特征与生存关联

CRLM-CA患者中位生存期显著优于CRLM-OM组（p=0.03），这与补体系统的免疫监视功能相符。CRLM-SD的EpCAM和CEACAM家族蛋白高表达提示上皮-间质转化活跃，而CRLM-OM的代谢重编程特征（如FMO3、CES2）与肿瘤快速增殖相关。免疫组化证实EpCAM在CRLM-SD肿瘤细胞特异性表达，而补体调节蛋白CLUSTERIN在CRLM-CA的癌周肝细胞中富集，提示微环境互作。

3.3 潜在生物标志物

研究筛选出各亚型特异性标志物：CRLM-SD的EpCAM/CEACAM5/6可用于液体活检监测；CRLM-CA的TIMP3/DCN与良好预后相关；CRLM-OM的FMO3/AGXT提示代谢靶向治疗潜力。这些标志物在独立队列中的验证将推动个体化诊疗。

该研究首次从蛋白质组维度建立了CRC-LM的分子分型体系，突破传统形态学分型的局限。CRLM-CA中补体系统的活化为免疫治疗提供新靶点，而CRLM-OM的代谢特征提示可试用脂肪酸氧化抑制剂。临床转化方面，EpCAM等标志物有望用于术前分型指导手术决策。多中心研究设计增强了结论的普适性，为国际协作的转化研究树立范式。未来需在前瞻性队列中验证分型的预测价值，并探索针对各亚型的精准治疗策略。