综述：锂在金属药物疗法中的新兴前沿

（编辑推荐）本综述系统阐述了锂盐（Li+）从双相情感障碍（BD）治疗基石到肿瘤免疫治疗（Metalloimmunotherapy）等新兴领域的突破性进展，揭示其通过竞争Na+/Ca2+结合位点调控GSK-3β等靶点的分子机制，为拓展锂制剂在神经保护、代谢疾病和癌症治疗中的应用提供理论依据。

　　

摘要

锂盐在双相情感障碍治疗中的成功应用标志着金属药物疗法的里程碑。最新研究揭示了这种"经典药物"碳酸锂的新价值——其独特的物理化学性质（如最小离子半径0.76?、最高电化学电位3.04V）赋予其在神经保护、代谢调控和癌症治疗中的多重潜力。作为最轻的碱金属（密度0.53g/cm³），锂离子（Li⁺）能自由穿越血脑屏障，通过竞争性结合Na⁺/Mg²⁺/Ca²⁺的蛋白位点，调控关键信号通路。

引言

1817年瑞典化学家Arfwedson发现锂元素后，1859年锂化合物即被用于治疗头痛。1950年John Cade确立碳酸锂作为双相情感障碍金标准疗法。现代研究证实，Li⁺通过干扰第二信使系统（如肌醇耗竭假说）和抑制GSK-3β等靶点发挥作用。

物理和化学性质

锂的2s轨道单电子构型使其具有：

• 最高电荷密度（1.01×10⁶C/m³）

• 最小离子半径（0.76?）

• 强水合能（-515kJ/mol）

  这些特性使其能模拟生理离子参与酶促反应。

药代动力学

口服锂盐生物利用度>90%，24小时内达稳态血药浓度（0.6-1.2mM）。值得注意的是，新型锂盐（如乳锂、乙酰乙酸锂）通过优化吸收曲线可降低肾毒性风险。

靶点与机制

Li⁺的核心作用靶点包括：

1. 竞争性抑制GSK-3β（糖原合成酶激酶-3β）

2. 调节Bcl-2家族蛋白表达

3. 稳定β-catenin通路

   在神经系统中，Li⁺通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）促进突触可塑性。

疾病治疗应用

精神疾病：碳酸锂仍是BD一线用药，可使复发率降低40%。

癌症治疗：临床前研究显示氯化锂（LiCl）通过Wnt/β-catenin通路抑制胶质瘤生长。

代谢疾病：2mM Li⁺处理可使脂肪细胞GLUT4表达提升3倍。

总结

尽管存在肾毒性等风险，锂制剂在精准给药策略下展现出跨疾病治疗的广阔前景。未来研究需聚焦新型锂盐开发和靶向递送系统构建。