Exendin-4增强人多能干细胞衍生β细胞移植后的胰岛素阳性表型：提升糖尿病细胞治疗效能的突破性研究

为解决1型糖尿病(T1D)患者β细胞缺失导致的血糖调控难题，研究人员探索了人多能干细胞(hPSC)衍生β细胞移植联合GLP-1受体激动剂Exendin-4的治疗策略。通过微孔PLG支架腹膜脂肪移植模型证实，Exendin-4能显著加速血糖正常化，提高细胞存活率并促进β细胞成熟标记物表达。该研究为优化糖尿病细胞疗法提供了重要理论依据。

　　

在医学领域，1型糖尿病(T1D)始终是难以攻克的顽疾——患者体内产生胰岛素的β细胞被自身免疫系统错误攻击，导致血糖失控。尽管胰岛素注射能维持生命，却无法模拟β细胞精密的血糖感应机制。近年来，人多能干细胞(hPSC)技术为再生医学带来曙光，科学家们已能将其分化为功能性的β细胞。然而移植后的存活率低、功能不完善等问题，如同"玻璃天花板"般制约着临床转化效率。

《Molecular Therapy》最新发表的研究揭示了突破这一瓶颈的可能路径。研究人员创新性地将糖尿病治疗药物Exendin-4（一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂）与hPSC衍生β细胞移植联用。通过构建微孔聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLG)支架腹膜移植模型，发现Exendin-4处理组比对照组更快实现血糖正常化。深入机制研究表明，这种GLP-1类似物不仅能像"细胞保镖"般提高移植存活率，还如同" maturation催化剂"般促进β细胞成熟标记物表达，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)功能。

研究团队采用三大关键技术：hPSC定向分化为β细胞团簇的技术、微孔PLG支架的三维移植系统、以及持续给药的Exendin-4处理方案。通过对比腹膜脂肪移植模型中实验组与对照组的动态血糖变化，结合免疫荧光染色定量分析细胞存活率，并采用qPCR检测关键β细胞功能基因表达差异。

【Exendin-4加速血糖恢复】移植后连续监测显示，Exendin-4处理组血糖水平在较短时间内趋于稳定，且波动幅度显著小于对照组，表明药物增强了移植细胞的即时功能。

【提高细胞存活率】通过TUNEL凋亡检测和Ki67增殖标记分析发现，Exendin-4使细胞凋亡率降低约40%，同时促进残留细胞的增殖活性，这种双重作用显著提高了移植区域的细胞密度。

【促进成熟标记表达】分子水平检测揭示，Exendin-4处理组的PDX1⁺、NKX6.1⁺双阳性细胞比例增加2.3倍，胰岛素(INS)与胰高血糖素(GCG)的mRNA表达比值更接近天然胰岛水平，表明药物推动了细胞向功能性β细胞谱系分化。

【增强代谢功能】葡萄糖刺激实验证实，处理组的胰岛素分泌量达到对照组的1.8倍，且第一时相分泌特征更明显，这种类似天然β细胞的分泌模式对血糖精细调控至关重要。

这项研究首次系统论证了Exendin-4在hPSC衍生β细胞移植中的多效性作用。从临床转化角度看，该方案具有双重优势：既利用现有糖尿病药物的安全性基础，又显著提升了细胞治疗的效能参数。特别值得注意的是，Exendin-4诱导的β细胞成熟化效应可能解决移植后功能延迟的关键难题。研究者建议，未来可探索药物浓度梯度与持续时间的优化方案，并评估长期治疗效果。这些发现为1型糖尿病细胞治疗提供了可立即进行临床验证的联合策略，标志着再生医学向"即插即用"型疗法迈进的重要一步。