肿瘤源性CD84通过调控非同源末端连接通路促进急性髓系白血病细胞生长的机制研究

急性髓系白血病（AML）治疗面临复发率高、生存率低的临床挑战。为解决这一难题，研究人员聚焦CD84分子在AML中的功能机制，发现其通过招募SAP激活AKT通路，上调PRKDC、LIG4等NHEJ核心因子表达，促进DNA损伤修复和LICs（白血病起始细胞）自我更新。该研究揭示了CD84-NHEJ轴在AML进展中的关键作用，为靶向治疗提供新策略。

　　

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，患者5年生存率不足30%，其中白血病起始细胞（LICs）的持续存在是治疗失败的主要原因。当前治疗手段对LICs的清除效果有限，亟需发现新的分子靶点。CD84作为SLAM免疫球蛋白超家族成员，虽在免疫调节中广受关注，但其在AML中的功能机制尚属未知。

滨州医学院的研究团队在《Molecules and Cells》发表研究，通过生物信息学分析发现CD84在AML患者中高表达且与不良预后相关。研究人员采用shRNA敲降、NHEJ报告系统、γH2AX免疫荧光等技术，结合患者原代细胞和异种移植模型，证实CD84通过SAP-AKT通路激活NHEJ修复功能，维持LICs干性。

关键实验方法
研究整合TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析；通过流式细胞术筛选CD34⁺CD38^- LICs群体；利用pimEJ5-GFP报告系统评估NHEJ修复效率；采用NSG小鼠构建AML异种移植模型。

主要研究结果

1. CD84表达特征与临床意义：CD84在t(11q23)/MLL等AML亚型中显著高表达，其水平与患者OS/DFS负相关。LICs富集的CD34⁺CD38^-群体CD84表达量是分化细胞的3倍。

2. 功能验证实验：敲降CD84使MV4-11细胞凋亡率增加2.1倍，NHEJ修复效率下降40%，γH2AX foci滞留时间延长至12小时。抗CD84抗体B4处理可抑制AKT磷酸化，下调BCL-2表达。

3. 分子机制解析：CO-IP实验显示CD84激活促使LCK-Y505去磷酸化，招募SAP并激活AKT，进而上调PRKDC、XRCC5等NHEJ核心因子。AKT抑制剂MK-2206可逆转该效应。

4. LICs特异性调控：原代AML患者CD84^high细胞形成集落数是CD84^low细胞的2.3倍，且CD84敲降使LICs克隆形成能力降低67%。

研究意义
该研究首次阐明CD84通过SAP-AKT-NHEJ轴维持AML基因组稳定的新机制，突破性地发现CD84对LICs的特异性调控作用。相较于传统化疗，靶向CD84可同时消除LICs和增殖期白血病细胞，为开发双功能（免疫调节+DNA修复抑制）疗法提供理论依据。研究提出的抗CD84抗体联合AKT抑制剂策略，有望解决AML治疗中LICs残留和耐药复发两大临床瓶颈。