GDF11分泌型细胞移植高效改善老年性肺纤维化：一种基于细胞与基因治疗的再生策略

本研究针对老年性肺纤维化治疗中再生能力不足和药物半衰期短等问题，开发了基于SafeCell-GDF11基因编辑小鼠胚胎干细胞（ESC）的联合疗法。通过诱导表达GDF11（生长分化因子11）的肺前体细胞移植，成功修复损伤的肺泡上皮并逆转纤维化，为衰老相关肺部疾病提供了可调控的"原位工厂"治疗模式。该成果发表于《Molecular Therapy》，解决了再生因子递送效率低的核心难题。

　　

随着全球老龄化加剧，老年性肺纤维化成为呼吸系统疾病致死的重大威胁。现有治疗手段面临两大困境：一是衰老细胞累积导致的再生能力衰竭，二是外源性生长因子（如GDF11）体内半衰期短、生产成本高昂。更棘手的是，纤维化微环境会进一步加速肺泡上皮细胞的衰老相关分泌表型（SASP），形成恶性循环。如何打破这种僵局？研究人员将目光投向了兼具细胞替代和因子分泌双重功能的联合疗法。

研究人员通过基因编辑技术构建了SafeCell-GDF11小鼠胚胎干细胞系，该细胞系具有可控增殖特性，可分化为肺前体细胞，并能在诱导药物作用下表达GDF11。将这些细胞移植至博来霉素（Bleomycin）诱导的老年肺纤维化小鼠模型后，通过谱系追踪、组织染色和分子生物学分析等手段评估治疗效果。

GDF11分泌系统的构建与验证
通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，在SafeCell中插入四环素诱导型GDF11表达盒。单细胞RNA测序证实，诱导后的细胞可高效分化为NKX2-1⁺肺前体细胞，同时维持GDF11分泌能力。

移植细胞的肺泡再生能力
移植3周后，供体细胞成功定植并分化为AT2（肺泡Ⅱ型上皮细胞），修复面积达损伤区域的68%。值得注意的是，仅在诱导药物存在时才会激活GDF11分泌，实现精准调控。

衰老与纤维化的双重改善
β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色显示，治疗组衰老细胞减少47%。转录组分析发现，GDF11通过抑制TGF-β/Smad3通路，使胶原沉积下降62%，同时上调MMP9（基质金属蛋白酶9）促进细胞外基质重塑。

长效性与安全性评估
ELISA检测证实，移植细胞可持续分泌GDF11达28天，远超重组蛋白注射组的72小时。免疫组化未发现畸胎瘤或异常增生，证明SafeCell系统的生物安全性。

这项研究开创性地将细胞疗法与基因工程相结合，其核心价值在于：1）突破传统蛋白药物的代谢局限，建立可调控的"活体药厂"；2）首次证实GDF11可通过抑制细胞衰老和促进基质重塑双向对抗肺纤维化；3）SafeCell平台具有扩展性，未来可搭载不同抗衰老因子。该成果为老年性肺纤维化的临床转化提供了全新范式，也为其他器官衰老相关疾病的治疗开辟了新思路。