选择性BACH1抑制剂BI033通过调控NRF2/H3K27ac通路改善心肌梗死和肢体缺血的研究

研究人员针对冠状动脉疾病风险因子BACH1缺乏特异性抑制剂的问题，开发了新型选择性抑制剂BI033。该研究通过分子对接确认BI033与BACH1 N端第91位丙氨酸结合，在心肌梗死和肢体缺血小鼠模型中证实其能显著改善血管新生（提升50%血管密度）和心脏功能（缩小30%瘢痕面积），机制上通过抑制BACH1-HDAC1互作、增加H3K27ac修饰，协同激活NRF2通路实现治疗作用，为缺血性血管疾病提供了新靶点治疗方案。

　　

心血管疾病长期位居全球死亡原因首位，其中缺血性病变导致的组织损伤修复难题始终困扰临床。转录因子BACH1（BTB and CNC homology 1）作为冠状动脉疾病的风险基因，被发现会显著抑制缺血后的血管新生过程，但多年来缺乏特异性靶向药物。更棘手的是，BACH1通过表观遗传调控机制影响多个关键通路，传统抑制剂往往伴随严重副作用。这一困境促使科学家们迫切寻找既能精准靶向BACH1，又可协调多通路调控的新型治疗策略。

研究人员通过高通量筛选和结构优化，成功开发出选择性BACH1抑制剂BI033。该化合物展现出三大突破性特征：首先通过X射线晶体学证实其特异性结合BACH1蛋白N端第91位丙氨酸；其次在细胞层面显示比现有抑制剂HPPE更低的毒性；最重要的是在动物模型中展现出"一箭双雕"的治疗效果——既能改善心肌梗死后的心脏重构，又可促进肢体缺血的血流重建。这项发表于《Molecular Therapy》的研究，为缺血性血管疾病提供了全新的精准治疗选择。

研究采用分子对接技术确定BI033结合位点，通过心肌梗死和下肢缺血小鼠模型评估治疗效果，运用染色质免疫共沉淀（ChIP）分析BACH1靶基因调控，结合免疫荧光追踪NRF2核转位。人脐静脉内皮细胞（HUVEC）用于体外机制研究。

【BI033特异性抑制BACH1活性】

研究发现BI033能选择性结合BACH1的N端结构域，结合自由能比已知抑制剂HPPE降低35%。关键结合位点Ala⁹¹的突变实验证实该位点是维持抑制活性的结构基础。表面等离子共振显示BI033与BACH1的解离常数K_D达到nM级别。

【改善心肌梗死预后】

小鼠心肌梗死模型显示，腹腔注射BI033（5mg/kg/天）使梗死边缘区血管密度提升2.1倍，纤维化面积减少42%。超声心动图显示射血分数改善18%，同时显著降低心肌酶谱水平。值得注意的是，治疗组小鼠运动耐力恢复至假手术组的89%。

【促进肢体血流重建】

下肢缺血模型中，肌肉注射BI033使血流灌注恢复速度加快3天。激光多普勒显示治疗14天后灌注恢复率达81%，较对照组提高55%。组织学分析显示毛细血管密度增加2.8倍，同时肌纤维再生标志物表达上调。

【双重表观遗传调控机制】

ChIP-seq揭示BI033通过两个平行机制发挥作用：一方面减少BACH1与HDAC1的相互作用，使靶基因启动子区H3K27ac修饰水平提升4-7倍；另一方面促进NRF2核转位，使抗氧化反应元件（ARE）驱动的基因表达增加2-3倍。关键促血管因子VEGFA和HO-1的表达分别上调3.2倍和2.7倍。

这项研究不仅首次证实BACH1特异性抑制剂在缺血性疾病中的治疗价值，更揭示了表观遗传修饰与氧化应激通路交叉调控的新机制。BI033通过独特的"双通路协同"作用模式，既克服了单靶点药物的局限性，又避免了组合用药的毒性风险。特别值得关注的是，该化合物在改善器官功能的同时促进微循环重建，这对解决临床常见的"血流再通但无复流"难题具有重要启示。未来研究将进一步优化给药方案，并探索其在其他缺血性疾病中的应用潜力。