DNA适配体HY-4通过阻断核仁素-CXCR4互作抑制结直肠癌转移的创新机制研究

针对结直肠癌转移缺乏高效靶向治疗的难题，研究人员开发了一种非G-四链体结构的DNA适配体HY-4，通过破坏核仁素(NCL)与CXCR4的相互作用，显著抑制LoVo癌细胞迁移侵袭。该研究为NCL靶向治疗提供了新结构范式，发表于《Molecular Therapy》，对癌症诊疗具有重要转化价值。

　　

在全球癌症负担中，结直肠癌因其高转移率和治疗抵抗性成为临床难题。尽管靶向治疗取得进展，但针对转移关键通路如核仁素(Nucleolin, NCL)与CX趋化因子受体4(CXCR4)互作体系的干预手段仍显不足。传统G-四链体结构适配体存在稳定性差、脱靶风险高等缺陷，这促使科研人员探索新型分子工具。

研究人员通过非SELEX(指数富集配体系统进化)技术开发出HY-4适配体，其突破性地采用非G-四链体构象，与NCL产生特异性结合。圆二色谱分析揭示其独特的三维折叠模式，分子对接模拟显示HY-4通过阻断NCL的RNA识别域(RRM)与CXCR4的相互作用界面发挥作用。在LoVo细胞转移模型中，HY-4使癌细胞侵袭能力下降达67%，且未观察到明显细胞毒性。

关键技术包括：1)非SELEX筛选获得高亲和力适配体；2)圆二色谱解析二级结构；3)分子动力学模拟互作位点；4)Transwell实验评估转移抑制效果。

主要研究结果：

1. HY-4的结构特性：区别于传统适配体，HY-4形成茎环结构而非G-四链体，其解离常数(K_d)低至12 nM。

2. 靶向机制解析：表面等离子共振(SPR)证实HY-4结合NCL的RRM1/2结构域，竞争性抑制CXCR4结合。

3. 转移抑制效应：伤口愈合实验显示HY-4处理组细胞迁移面积减少81±6%。

4. 安全性验证：溶血实验证实HY-4在100 μM浓度下仍保持血液相容性。

结论部分强调，HY-4的创新性体现在：1)首次证明非G-四链体适配体可有效靶向NCL；2)明确NCL-CXCR4轴在转移中的结构基础；3)为"不可成药"靶点提供新干预策略。该研究不仅推动结直肠癌精准治疗发展，更为适配体药物设计开辟了新方向。