基于AAV病毒样颗粒的CD4+T细胞依赖性新抗原肿瘤疫苗研发及其临床转化意义

研究人员针对个性化肿瘤治疗中CD8+T细胞应答效率低下的问题，利用腺相关病毒样颗粒（AAVLP）平台开发新型新抗原疫苗。研究发现AAV衣壳介导的CD4+T细胞应答是黑色素瘤治疗关键，通过解耦MHC-II辅助肽段成功构建不依赖肿瘤序列的疫苗方案，临床数据验证了该策略在个性化癌症治疗中的应用潜力。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，如何激活患者特异性免疫应答始终是科学界攻坚的难题。随着肿瘤基因组测序成本下降，个性化疫苗开发迎来曙光，但新抗原（neo-antigen）的免疫原性不足、CD8⁺T细胞应答效率低下等问题严重制约临床疗效。传统疫苗策略往往忽视CD4⁺T细胞的"许可证"（licensing）作用，导致免疫应答链条断裂。

研究人员创新性地采用腺相关病毒样颗粒（Adeno-associated virus like particles, AAVLP）平台构建新抗原疫苗。通过小鼠预防和治疗模型证实，AAV衣壳不仅能递送肿瘤特异性抗原，其天然携带的MHC-II表位可有效激活CD4⁺T细胞。研究团队突破性地将辅助肽段与衣壳解耦，证明即使脱离肿瘤序列背景，合理设计的MHC-II表位仍可驱动CD8⁺T细胞应答。这一发现得到临床患者数据的强力佐证。

关键技术包括：1）AAVLP载体工程化改造；2）新抗原-MHC-II表位组合疫苗设计；3）小鼠黑色素瘤预防/治疗模型；4）临床患者免疫应答分析。

AAVLP疫苗的预防性保护

在肿瘤挑战前接种AAVLP新抗原疫苗的小鼠展现出显著生存优势，病理分析显示疫苗诱导的CD4⁺T细胞浸润与肿瘤消退正相关。

CD4⁺T细胞的许可机制

通过T细胞剔除实验证实，衣壳特异性CD4⁺T细胞是启动CD8⁺细胞毒作用的关键开关，缺失该群体则疫苗完全失效。

模块化疫苗设计突破

将MHC-II限制性表位从衣壳转移至疫苗组分后，新构建的模块化疫苗在小鼠治疗模型中仍保持疗效，且不受肿瘤突变谱限制。

该研究颠覆了传统新抗原疫苗的设计范式，阐明CD4⁺T细胞通过MHC-II途径"许可"CD8⁺T细胞杀伤的分子机制。AAVLP平台兼具高效递送和免疫调节双重功能，其模块化设计为个性化疫苗的标准化生产提供可能。发表于《Molecular Therapy》的这项成果，不仅为肿瘤免疫联合治疗提供新靶点，更开辟了基于病毒载体工程化改造的疫苗研发新路径。