SH3RF2通过LZTS2泛素化调控β-catenin通路促进肺鳞癌进展及M2型巨噬细胞极化的机制研究

本研究揭示了E3泛素连接酶SH3RF2在肺鳞癌(LUSC)中的促癌机制，通过泛素化降解肿瘤抑制因子LZTS2激活β-catenin通路，促进CCL2分泌及M2型巨噬细胞极化，为LUSC靶向治疗提供新策略。

　　

肺鳞癌(LUSC)作为非小细胞肺癌(NSCLC)的重要亚型，长期吸烟者高发且预后较差，亟需探索新的分子靶点。尽管近年来诊疗技术有所进步，但LUSC患者的5年生存率仍不足20%，这与肿瘤微环境中免疫抑制性M2型巨噬细胞的浸润密切相关。河北医科大学第四医院放疗科的Jie Yang团队在《Biology Direct》发表的研究，首次揭示了E3泛素连接酶SH3RF2通过"SH3RF2-LZTS2-β-catenin"信号轴双重调控肿瘤进展与免疫微环境的新机制。

研究人员采用生物信息学筛选、体外细胞实验（包括CCK-8增殖检测、Transwell迁移实验、流式细胞术）和裸鼠移植瘤模型，结合免疫共沉淀(Co-IP)和荧光报告系统等技术，发现：1）SH3RF2在LUSC组织特异性高表达且与不良预后相关；2）SH3RF2通过RING结构域介导LZTS2的K48泛素化降解；3）解除LZTS2对β-catenin核转位的抑制后，激活CCL2转录驱动M2巨噬细胞极化（CD206⁺细胞比例增加2.1倍）；4）β-catenin抑制剂ICG-001可逆转上述效应；5）SH3RF2敲除联合放疗显著抑制肿瘤生长（体积减少58%）。

主要研究结果包括：

SH3RF2在LUSC患者中上调且与不良预后相关

通过TCGA和GEO数据库分析发现SH3RF2在LUSC特异性高表达（p<0.01），与肺腺癌(LUAD)相比，高SH3RF2表达组患者生存期显著缩短（HR=1.82）。

SH3RF2促进LUSC细胞增殖

SH3RF2过表达使SKMES1细胞S期比例增加37%，克隆形成率提高2.3倍，而shRNA敲除后细胞周期阻滞于G1期（p<0.001）。

SH3RF2诱导M2型巨噬细胞极化

肿瘤条件培养基使THP-1来源M0巨噬细胞CD206⁺比例从12%升至28%，同时Arg-1、IL-10等M2标志物mRNA水平上调3-5倍（p<0.01）。

β-catenin通路介导免疫调控

SH3RF2通过核转位β-catenin（荧光强度增加2.4倍）激活TOPflash报告系统（活性提升210%），驱动CCL2分泌（ELISA检测浓度达450 pg/ml）。

SH3RF2-LZTS2-β-catenin分子机制

Co-IP证实SH3RF2与LZTS2直接结合，RING域突变体（C28S/C33S/C36S）使LZTS2泛素化水平降低68%。LZTS2过表达可逆转β-catenin核定位（核质比下降42%）。

联合治疗策略

动物实验显示SH3RF2敲除联合15 Gy放疗使肿瘤重量减轻51%（p<0.001），Ki-67阳性率下降63%。

该研究创新性阐明了SH3RF2通过双重机制促进LUSC进展：一方面直接加速肿瘤细胞增殖，另一方面通过β-catenin/CCL2轴重塑免疫微环境。发现的SH3RF2-LZTS2-β-catenin信号轴不仅为LUSC分子分型提供新标志物，更揭示了放疗联合靶向肿瘤-免疫循环的治疗潜力。特别是SH3RF2 RING域作为可成药靶点，为开发小分子抑制剂奠定了理论基础。研究局限性在于未验证临床样本中SH3RF2表达与M2巨噬细胞浸润的相关性，这将是未来转化研究的重要方向。