ARPC1B基因c.64+2T>A创始人变异与尼泊尔患者严重表型扩展：14例病例揭示遗传性免疫缺陷新特征

来自尼泊尔的研究团队针对罕见遗传性免疫缺陷病ARPC1B缺陷症(ARPC1BD)开展临床研究，通过对14例携带c.64+2T>A创始人变异的患者进行表型分析，发现该变异与严重临床表现相关，包括类风湿因子阳性关节炎、皮肤角化过度等新特征，并通过纯合定位证实其创始人效应，为遗传性免疫缺陷的精准诊断提供重要依据。

　　

这项突破性研究揭示了ARPC1B基因c.64+2T>A剪接位点变异在尼泊尔人群中的创始人效应。14例患者全部携带该变异，表现出惊人的临床异质性：除了典型的免疫缺陷三联征（过敏、感染、自身免疫），还首次报道了类风湿因子阳性(RF⁺)慢性关节炎、显著升高的抗组织转谷氨酰胺酶抗体(tTG-IgA)、广泛皮肤色素沉着等"非典型"表现。

分子水平的研究发现，这个位于第64内含子+2位的T>A突变(记为c.64+2T>A)导致ARPC1B蛋白功能完全丧失。通过8个先证者的纯合定位分析，研究者绘制出>1Mb的共同纯合区域，单倍型分析进一步证实该变异在尼泊尔人群中的创始人效应。

特别值得注意的是，与其他ARPC1B变异相比，c.64+2T>A携带者表现出更严重的临床进程：中耳炎、胃肠炎、炎症性肠病样表现的发生率显著增高，血清IgA水平异常升高更为常见。随访数据显示，这些患者的长期预后较既往报道更差，部分患者出现特征性的肢端肥大样改变和额骨肥厚。

这项研究不仅扩展了ARPC1B缺陷症(ARPC1BD)的表型谱，更重要的是建立了基因型-表型关联：c.64+2T>A变异与特定临床特征群的相关性，为精准医疗提供了分子诊断标志物。研究者建议，对于表现为三联征伴骨骼异常或皮肤角化过度的患者，应优先筛查该创始人变异。