综述：干扰素α-2b（IFNα2b）在精准肿瘤学中的进展：递送技术与联合免疫治疗的创新

这篇综述系统阐述了干扰素α-2b（IFNα2b）在肿瘤免疫治疗中的双重作用机制（JAK-STAT通路激活300+干扰素刺激基因ISGs）及临床转化价值，重点剖析其与PD-1抑制剂等联合疗法的协同效应（客观缓解率提升至60%），并展望了Pb-IFNα2b探体技术等新型递送系统在克服剂量毒性挑战中的应用前景。

　　

Abstract

作为1980年代获批的经典免疫治疗药物，干扰素α-2b（IFNα2b）通过调控Bax/Bcl-2直接诱导肿瘤细胞周期阻滞，同时激活JAK-STAT系统驱动300余个干扰素刺激基因（ISGs）表达，间接增强NK细胞毒性和T细胞活化。在III期黑色素瘤中可使复发率降低28%，与IL-2联用治疗肾细胞癌客观缓解率达18%。

Introduction

这种分子量19.3 kDa的重组蛋白含关键二硫键（Cys29-Cys138），其晶体结构以锌离子稳定的二聚体形式存在，但生物活性单体通过IFNAR1/IFNAR2受体触发信号传导。与IFNβ相比，IFNα2b受体结合力较弱，这可能是其效力差异的结构基础。

Direct antitumor effects

ISG12a通过抑制Wnt/β-catenin通路增强抗肿瘤免疫的发现，揭示了IFNα2b表观遗传调控的新维度。在黑色素瘤中，该药物能显著上调MHC分子表达，促进T细胞浸润肿瘤微环境。

Precision strategies

IFNAR1/IFNAR2受体表达水平已成为预测疗效的关键生物标志物。通过全外显子测序鉴定的JAK1突变患者，对IFNα2b治疗敏感性提升3.2倍。

Combination therapies

与PD-1抑制剂的联用产生惊人协同效应：在晚期黑色素瘤中， pembrolizumab联合治疗组客观缓解率飙升至60%，其机制涉及PD-L1表达上调和Treg细胞抑制的双重作用。

Novel formulations

PEG化修饰将半衰期延长至72小时，而革命性的Probody技术（Pb-IFNα2b）使药物仅在肿瘤微环境被激活，全身毒性降低67%。

Dendritic cell-based immunotherapy

IFNα2b与GM-CSF联合培养3天即可将单核细胞转化为功能完整的树突状细胞（IFN-DCs），这类细胞高表达CD86和HLA-DR，抗原呈递能力提升4倍。

Challenges

剂量限制性毒性仍是主要障碍，39%患者因3级疲劳中断治疗。JAK-STAT通路失调导致的获得性耐药与SOCS3蛋白过表达密切相关。

Future directions

表观遗传调节剂与IFNα2b的序贯治疗方案正在临床试验中，初步数据显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂可逆转IFN信号通路沉默。

Conclusion

从传统肿瘤杀伤到重塑免疫微环境，IFNα2b正通过精准给药系统和生物标志物指导的个体化治疗，在免疫治疗新时代焕发新生。