RRM2通过ERK信号通路上调PD-L1表达促进宫颈癌发展的分子机制研究

宫颈癌作为女性高发恶性肿瘤，其免疫逃逸机制亟待阐明。新疆医科大学肿瘤医院团队聚焦核糖核苷酸还原酶M2（RRM2）在宫颈癌中的作用，通过生物信息学分析和体内外实验证实：RRM2通过激活ERK1/2信号通路上调PD-L1表达，促进肿瘤增殖转移并抑制免疫细胞浸润，为宫颈癌靶向治疗提供新思路。

　　

宫颈癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一，每年新增病例高达57万例。尽管HPV疫苗和筛查技术取得进展，但晚期患者预后仍不理想，这促使科学家不断探索新的治疗靶点。近年来，免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂虽展现出潜力，但响应率有限，揭示PD-L1的调控机制成为突破瓶颈的关键。

新疆医科大学肿瘤医院的研究团队发现，核糖核苷酸还原酶M2（RRM2）——这个在DNA合成中起关键作用的酶，可能在宫颈癌免疫逃逸中扮演重要角色。既往研究显示RRM2在多种癌症中高表达，但其通过ERK信号通路调控PD-L1的具体机制尚不明确。这项发表在《Pathology - Research and Practice》的研究，首次系统阐明了RRM2-ERK-PD-L1轴在宫颈癌中的促癌机制。

研究人员采用多组学技术结合功能实验：从TCGA和GTEx数据库获取RRM2表达谱，通过GSE173112等数据集验证其与免疫细胞浸润的关联；运用qPCR（定量聚合酶链式反应）、Western blot（蛋白质免疫印迹）检测基因蛋白表达；采用CCK-8（细胞计数试剂盒）、Transwell和流式细胞术分别评估细胞增殖、迁移侵袭和凋亡；建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。

【Differential analysis of RRM2 expression in cervical cancer】

泛癌分析显示RRM2在33种癌症中差异表达，宫颈癌组织表达显著高于正常组织（P<0.05）。TCGA数据证实RRM2高表达患者总生存期更短，且与CD8⁺ T细胞浸润呈负相关。

【Functional enrichment analysis】

GO/KEGG分析揭示RRM2共表达基因富集于DNA复制、细胞周期等通路，GSEA显示其与ERK信号通路显著相关（NES=2.12，P<0.001）。

【Mechanistic validation】

体外实验显示：敲低RRM2使ERK1/2磷酸化水平降低53%，PD-L1表达下降61%（P<0.01），同时抑制细胞增殖（48小时抑制率达67%）并促进凋亡（凋亡率增加3.2倍）。动物实验证实RRM2沉默可使肿瘤体积缩小58%，且PD-L1表达与ERK激活程度呈正相关（r=0.82）。

这项研究创新性地提出：RRM2通过ERK信号通路上调PD-L1表达，形成"RRM2-ERK-PD-L1"促癌轴，既直接促进肿瘤恶性表型，又介导免疫逃逸。这不仅解释了宫颈癌对免疫治疗响应差异的潜在原因，更为联合靶向RRM2与PD-1/PD-L1抑制剂提供了理论依据。特别值得注意的是，研究者发现RRM2抑制剂可能通过双重机制——既阻断肿瘤细胞增殖又增强免疫杀伤，这种"一石二鸟"效应为开发新型抗癌药物开辟了方向。

从临床转化角度看，该研究提示RRM2可作为预测免疫治疗响应的生物标志物，其调控网络中的ERK和PD-L1均为已有靶向药物的成熟靶点，这使得研究成果具有快速转化的可能性。正如通讯作者Senyu Wang和Yangchun Feng强调的，这项基础研究为克服宫颈癌免疫治疗耐药性提供了全新视角，后续值得探索RRM2抑制剂与现有疗法的协同效应。