C-Myc转录激活的FKBP4通过调控PHLPP1/AKT通路促进肝癌细胞增殖与侵袭的机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)中FKBP4的临床意义和作用机制不明确的问题，通过多组学分析发现FKBP4在HCC中高表达且与不良预后相关。研究人员证实c-Myc转录激活FKBP4，通过促进PHLPP1泛素化降解激活AKT通路，从而驱动HCC进展。该研究为HCC靶向治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

肝癌作为全球第三大癌症死因，尽管近年来免疫治疗取得进展，但患者生存率仍不理想。这种困境很大程度上源于对肝癌发生发展分子机制的认知不足。在众多潜在靶点中，FK506结合蛋白4(FKBP4)在WHV/c-myc转基因小鼠肝癌模型和人类肝癌组织中异常高表达，但其临床价值和分子机制始终是未解之谜。这一科学问题的破解，可能为改善肝癌治疗提供新的突破口。

陕西省重点研发项目支持的研究团队通过整合TCGA、GEO等公共数据库和临床样本分析，首次系统阐明了FKBP4在肝癌中的促癌机制。研究发现，FKBP4不仅是判断肝癌预后的独立危险因素，更是c-Myc致癌信号的关键效应分子。相关成果发表在《Pathology - Research and Practice》上，为肝癌靶向治疗提供了理论依据。

研究采用多组学联合分析技术，包括：1)TCGA和GEO数据库的生物信息学挖掘；2)28对临床样本的Western blot验证；3)染色质免疫共沉淀(ChIP)证实c-Myc对FKBP4的转录调控；4)免疫共沉淀(Co-IP)和泛素化实验揭示FKBP4-PHLPP1相互作用；5)裸鼠移植瘤模型进行体内功能验证。

【Upregulated FKBP4 expression correlates with poor prognosis in HCC】

通过分析373例TCGA肝癌患者数据发现，FKBP4 mRNA在肿瘤组织显著高表达。临床样本检测证实，FKBP4高表达与肿瘤直径≥3cm、低分化和晚期分期等恶性特征显著相关。Cox回归显示FKBP4是影响患者总生存期的独立危险因素。

【Public data analysis】

生物信息学分析揭示FKBP4在肝癌中的表达谱特征。CPTAC蛋白质组数据证实FKBP4蛋白水平在肝癌组织异常升高，与mRNA表达趋势一致。

【Discussion】

机制研究发现，c-Myc直接结合FKBP4启动子激活其转录。FKBP4通过物理结合促进PHLPP1泛素化降解，解除其对AKT的抑制作用。使用MK-2206抑制AKT或过表达PHLPP1均可逆转FKBP4的促癌效应。动物实验证实，敲低FKBP4显著抑制肿瘤生长，而过表达PHLPP1可阻断FKBP4的促瘤作用。

这项研究首次系统阐明了"c-Myc-FKBP4-PHLPP1-AKT"信号轴在肝癌发生发展中的关键作用。不仅将FKBP4确立为新的肝癌预后标志物，更揭示了其通过调控PHLPP1稳定性激活AKT通路的分子机制。特别值得注意的是，研究发现FKBP4与PHLPP1的相互作用为开发小分子抑制剂提供了精确靶点。考虑到AKT通路在肿瘤中的核心地位，该发现可能具有跨癌种的推广价值。研究团队提出的干预策略——通过靶向FKBP4-PHLPP1相互作用恢复PHLPP1的肿瘤抑制功能，为肝癌精准治疗开辟了新途径。