综述：胶质母细胞瘤上皮-间质转化（EMT）的分子驱动机制及其对治疗抵抗的影响

这篇综述系统阐述了上皮-间质转化（EMT）在胶质母细胞瘤（GBM）中的核心作用，揭示了TGF-β、Wnt/β-catenin等关键通路通过调控ZEB1/SNAIL等转录因子促进肿瘤侵袭和TMZ（替莫唑胺）耐药。创新性提出靶向EMT的联合策略（如纳米颗粒递送20(S)-Rg3联合免疫治疗），为突破血脑屏障（BBB）和改善GBM患者生存预后提供新视角。

　　

胶质母细胞瘤的EMT暗流：驱动机制与治疗破局

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，其5年生存率不足10%，治疗困境与上皮-间质转化（EMT）过程密切相关。尽管GBM属于非上皮源性肿瘤，却惊人地保留了EMT样特征——肿瘤细胞通过动态丢失E-钙黏蛋白（E-cadherin），获得N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（vimentin）等间质标记，最终化身为"分子变形金刚"，在脑组织中肆意侵袭。

EMT的分子交响乐团

TGF-β通路如同指挥家，通过SMAD蛋白激活SNAIL/SLUG等转录因子；Wnt/β-catenin则是低音部，其核转位直接抑制E-cadherin转录；而PI3K/AKT和Notch通路如同弦乐组，通过交叉对话维持EMT持续激活。特别值得注意的是，长链非编码RNA（lncRNA）H19在GBM中异常高表达，像隐形推手般促进ZEB1介导的TMZ耐药——这解释了为何标准治疗方案在80%病例中失效。

纳米骑士的破壁之战

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒装载的20(S)-Rg3（人参皂苷）展现出惊人潜力：在动物模型中，其穿透血脑屏障（BBB）的效率比游离药物提高7.8倍，同时将EMT关键标志物vimentin表达压制63%。更巧妙的是，金纳米棒（AuNR）经近红外光（NIR）激活后，可同步实现EMT抑制（通过阻断TGF-βRII）和光热消融肿瘤，这种"双模武器"使原位GBM模型生存期延长3.2倍。

免疫治疗的EMT困局与曙光

PD-1抑制剂在EMT高活性GBM中响应率仅12%，源于间质化肿瘤细胞将MHC-I表达下调至基线水平的1/5。但前沿研究揭示，表观遗传调节剂GSK-J4可通过抑制JMJD3去甲基化酶，使"冷肿瘤"逆转为免疫敏感型——当联合CTLA-4抑制剂时，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量激增40倍，显著延缓复发。

从实验室到临床的鸿沟

尽管槲皮素（quercetin）在体外可将U251细胞的IC₅₀值从48μM降至12μM，但人体生物利用度仅2%的短板尚未突破。目前最有希望进入II期临床试验的是载有BTG2基因的阳离子脂质体，其通过调控ARID5B/miR-210轴，在灵长类模型中实现72%的EMT逆转率且无显著肝毒性。

这场对抗GBM的战役正从单通路靶向转向多维度调控，未来五年或将见证首个EMT靶向药物与免疫治疗的"梦幻联动"，为"癌王"的终结写下新注脚。