天然三萜化合物Alpha-Heredin通过双重靶向线粒体分裂（CAMKⅡ/DRP1通路）和铁死亡抑制胰腺导管腺癌进展的机制研究

【编辑推荐】本研究针对胰腺导管腺癌（PDAC）治疗耐药难题，揭示天然三萜化合物Alpha-Heredin通过抑制CAMKⅡ/DRP1介导的线粒体过度分裂，同时诱导铁死亡（ferroptosis）的双重抗肿瘤机制。实验证实该化合物可导致线粒体嵴破坏、ROS累积及GPX4/xCT下调，在10 mg/kg剂量下显著抑制移植瘤生长且无系统毒性，为PDAC靶向治疗提供新策略。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）被称为"癌中之王"，五年生存率不足10%，其治疗困境主要源于两大特性：一是诊断时多已晚期且易转移，二是对吉西他滨等标准化疗的顽固耐药性。更棘手的是，现有治疗伴随严重全身毒性，而肿瘤细胞的代谢可塑性——尤其是线粒体动态平衡（mitochondrial dynamics）的异常活跃，成为其增殖和耐药的关键支撑。这种背景下，寻找能精准打击肿瘤弱点且低毒的新型药物迫在眉睫。

在这项发表于《Physiological and Molecular Plant Pathology》的研究中，中国国家自然科学基金资助项目团队发现，源自常春藤的天然三萜化合物Alpha-Heredin展现出独特优势。该物质此前虽被发现具有广谱抗肿瘤活性，但其对PDAC中线粒体分裂-融合平衡及铁死亡（一种铁依赖的脂质过氧化死亡方式）的调控机制尚未阐明。研究人员通过整合生物信息学预测与多维度实验验证，首次揭示该化合物能同时"钳制"线粒体分裂机器和"引爆"铁死亡程序，形成双重杀伤机制。

研究采用PDAC细胞系（PANC-1、MIA PaCa-2）和正常胰腺导管上皮细胞HPDE6-C7进行对比实验，主要技术包括：CCK-8和EdU检测增殖抑制、透射电镜观察线粒体超微结构、FerroOrange标记细胞内铁、GSH/SOD氧化应激指标检测，以及基于GSE85916队列数据的GSVA通路富集分析。体内实验采用皮下移植瘤模型，通过免疫组化评估Ki-67等标志物表达。

【剂量依赖性抑制PDAC增殖】

CCK-8实验显示Alpha-Heredin对PDAC细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）显著低于正常细胞，EdU染色证实其可剂量依赖性减少DNA复制细胞比例（3-10 μM处理组EdU⁺细胞下降37.2-68.5%），提示选择性抗肿瘤效应。

【线粒体动力学重编程】

透射电镜捕捉到特征性改变：处理组线粒体出现明显嵴结构破坏和异常伸长（长度增加2.1倍）。机制上，Western blot显示DRP1-Ser616位点磷酸化水平降低59%，证实其通过抑制CAMKⅡ-DRP1轴阻断线粒体分裂。伴随而来的是MitoSOX检测到的线粒体ROS暴涨210%，JC-1示踪显示膜电位崩溃。

【铁死亡激活证据链】

铁代谢标志物呈现"三联征"：FerroOrange荧光强度提升3.8倍（铁蓄积），GSH水平骤降72%，脂质过氧化产物MDA升高4.5倍。关键调控蛋白GPX4和xCT表达量分别减少65%和58%，且该效应可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转。

【体内疗效验证】

10 mg/kg治疗组移植瘤体积缩小61.3%，Ki-67阳性率降低54%，且未出现体重减轻等毒性反应。肿瘤组织同时呈现DRP1信号抑制（p-DRP1/DRP1比值下降60%）和铁死亡标志物GPX4表达缺失的双重改变。

这项研究的重要意义在于：首次将CAMKⅡ/DRP1介导的线粒体分裂抑制与铁死亡激活建立机制关联，揭示Alpha-Heredin通过"一石二鸟"策略——既阻断肿瘤能量工厂的"分裂繁殖"，又引爆其"氧化炸弹"——克服PDAC的代谢顽抗。特别值得注意的是，该化合物在有效剂量下对正常组织无明显毒性，这种选择性可能源于肿瘤细胞对线粒体分裂和氧化应激的独特依赖。未来研究可探索其与现有化疗的联用方案，或针对DRP1磷酸化位点开发更精准的衍生物。