天然三萜化合物Alpha-Heredin通过双重调控线粒体分裂(CAMKⅡ/DRP1通路)和铁死亡抑制胰腺导管腺癌进展

针对胰腺导管腺癌(PDAC)治疗耐药难题，研究人员发现天然三萜化合物Alpha-Heredin通过抑制CAMKⅡ/DRP1介导的线粒体分裂，同时诱导GSH/GPX4/xCT通路失调的铁死亡，在体外和皮下移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长，为PDAC提供了靶向代谢脆弱性的新型治疗策略。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，五年生存率不足10%，其治疗困境主要源于诊断滞后、早期转移和对吉西他滨等标准化疗的耐药性。更棘手的是，现有治疗方案往往伴随严重的全身毒性。近年来研究发现，PDAC细胞的代谢可塑性——尤其是通过线粒体分裂-融合动态平衡(mitochondrial dynamics)的重编程来维持能量稳态的能力，成为其化疗抵抗的关键因素。这种过度活跃的线粒体分裂过程由动力相关蛋白1(DRP1)介导，并受钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)磷酸化调控，导致线粒体碎片化，促进肿瘤增殖。与此同时，功能失调的线粒体产生过量活性氧(ROS)，使本就脆弱的氧化还原平衡雪上加霜，这意外暴露了PDAC细胞的"阿喀琉斯之踵"——对铁死亡(ferroptosis)的敏感性。铁死亡是一种铁依赖性、以脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，其核心调控机制涉及谷胱甘肽(GSH)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抗氧化系统和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(xCT)。

在此背景下，研究人员将目光投向天然三萜类化合物Alpha-Heredin。这种源自常春藤的活性成分此前已被报道具有抗肿瘤潜力，但其对PDAC中线粒体动力学与铁死亡的调控机制尚属未知。发表在《Phytomedicine》的研究通过整合生物信息学分析、功能实验和体内验证，首次揭示Alpha-Heredin通过"双管齐下"的作用机制：既抑制CAMKⅡ/DRP1信号轴阻断线粒体分裂，又通过耗竭GSH、下调GPX4/xCT诱导铁死亡，从而有效抑制PDAC进展。

研究采用多组学技术联用的策略：通过GEO数据库获取PDAC患者RNA-seq数据(GSE85916)进行GSVA和WGCNA分析，预测线粒体功能障碍与铁死亡通路的关联；体外实验采用CCK-8、EdU掺入和克隆形成实验评估增殖抑制，FerroOrange染色和MDA/GSH/SOD检测铁死亡标志物，JC-1和MitoSOX探针监测线粒体膜电位和ROS，透射电镜观察线粒体超微结构；建立PDAC皮下移植瘤模型进行体内验证。

剂量依赖性抑制PDAC细胞增殖

CCK-8实验显示Alpha-Heredin对PANC-1和MIA PaCa-2细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)显著低于正常胰腺导管上皮细胞HPDE6-C7，EdU实验证实3-10 μM剂量可减少DNA复制活性，提示其选择性抗肿瘤效应。

诱导G0/G1期阻滞与线粒体形态重塑

流式细胞术显示Alpha-Heredin处理组G0/G1期细胞比例增加35.7%，伴随cyclin D1下调。透射电镜观察到特征性线粒体伸长和嵴结构破坏，Western blot显示DRP1 Ser616位点磷酸化水平降低，表明CAMKⅡ/DRP1通路被抑制。

铁死亡激活的分子证据

Alpha-Heredin处理组出现铁蓄积(FerroOrange荧光增强2.8倍)、GSH水平下降62%、MDA含量升高3.1倍，且GPX4和xCT蛋白表达显著下调。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可逆转这些效应，证实死亡方式的特异性。

体内抗肿瘤效果验证

10 mg/kg Alpha-Heredin使移植瘤体积缩小58.3%，Ki-67阳性率降低72%，且无显著肝肾功能异常。肿瘤组织GPX4/xCT表达下调，线粒体呈现与体外实验一致的形态学改变。

这项研究的重要意义在于：首次阐明天然化合物Alpha-Heredin通过协同调控CAMKⅡ/DRP1介导的线粒体分裂阻滞和铁死亡激活来对抗PDAC的分子机制。与常规化疗相比，该策略具有双重优势——既靶向PDAC依赖的线粒体可塑性这一"代谢软肋"，又通过铁死亡绕过凋亡抵抗机制。特别值得注意的是，Alpha-Heredin在抑制DRP1磷酸化的同时，引发的线粒体功能障碍(如ROS累积和嵴结构破坏)恰好强化了铁死亡敏感性，形成自增强的抗肿瘤循环。研究为开发针对PDAC代谢脆弱性的联合疗法提供了理论依据，也为天然产物的多靶点治疗策略树立了新范式。未来研究可进一步探索Alpha-Heredin与铁死亡诱导剂的协同效应，或通过纳米递送系统提高其肿瘤靶向性。