天然三萜类化合物Alpha-Heredin通过靶向CAMKⅡ/DRP1介导的线粒体分裂诱导胰腺导管腺癌铁死亡的双重机制研究

【编辑推荐】针对胰腺导管腺癌(PDAC)治疗耐药难题，研究人员探索了天然三萜Alpha-Heredin通过抑制CAMKⅡ/DRP1通路阻断线粒体分裂、同时激活铁死亡(ferroptosis)的双重抗肿瘤机制。研究发现该化合物可导致线粒体形态异常、ROS累积和GPX4/xCT系统崩溃，在体内外均显著抑制肿瘤生长且无系统毒性，为PDAC靶向治疗提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，五年生存率不足10%，其治疗困境主要源于诊断滞后、早期转移和对吉西他滨等标准化疗的耐药性。更棘手的是，现有疗法往往伴随严重全身毒性，而肿瘤细胞通过异常活跃的线粒体分裂(fission)维持能量代谢和应激适应的能力，进一步加剧了治疗难度。这种被称为"线粒体动力学失衡"的现象，由关键蛋白DRP1(动力相关蛋白1)及其上游调控因子钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)驱动，不仅促进肿瘤增殖，还与铁死亡(ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡途径存在微妙关联——这为开发新型靶向药物提供了理论突破口。

国家自然科学基金资助的研究团队将目光投向天然三萜类化合物Alpha-Heredin。这种源自常春藤的活性成分此前已被发现具有抗肿瘤潜力，但其对PDAC中线粒体-铁死亡轴的作用仍属未知。研究人员假设：通过靶向CAMKⅡ/DRP1信号轴破坏线粒体分裂，可能引发连锁反应——包括活性氧(ROS)爆发、线粒体嵴结构破坏和铁代谢紊乱，最终诱发铁死亡。这一创新性设想在《Phytomedicine》发表的研究中得到了系统验证。

研究采用多组学联用策略：通过GSE85916队列的转录组数据生物信息学分析锁定关键通路；体外实验涵盖CCK-8增殖检测、EdU-DNA复制分析、流式细胞周期评估等技术；采用FerroOrange染色和透射电镜(TEM)观测铁沉积与线粒体超微结构；结合MitoSOX/JC-1探针定量线粒体ROS和膜电位；并建立皮下移植瘤模型进行体内验证。

【Dose-Dependent Inhibition of PDAC Cell Proliferation by Alpha-Heredin】

浓度梯度实验显示，Alpha-Heredin对PANC-1、MIA PaCa-2等PDAC细胞系的半数抑制浓度(IC₅₀)显著低于正常胰腺导管上皮细胞(HPDE6-C7)，3-10μM即可有效阻滞细胞于G0/G1期，且呈剂量依赖性抑制集落形成能力。

【Key Results】

机制研究发现：1) Alpha-Heredin特异性抑制CAMKⅡ Thr286位点磷酸化，进而阻断DRP1 Ser616活化，导致线粒体网络异常伸长(长度增加2.1倍)；2) 伴随线粒体功能障碍——包括嵴结构瓦解、膜电位(ΔΨm)崩溃和MitoSOX荧光强度升高3.8倍；3) 铁死亡特征明确：细胞内Fe²⁺水平上升4.2倍，GSH/GSSG比值下降72%，且可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转；4) 关键抗氧化蛋白GPX4和xCT表达量分别降低65%和58%。

【Discussion】

该研究创新性地揭示：CAMKⅡ/DRP1轴是连接线粒体形态与铁死亡的关键枢纽。Alpha-Heredin通过"分子刹车"作用抑制该通路，导致线粒体无法有效分裂清除损伤部位，累积的ROS进一步消耗GSH储备，而受损的GPX4/xCT系统丧失修复脂质过氧化的能力，最终引发铁依赖性死亡风暴。这种"双管齐下"的作用模式，在10 mg/kg剂量组的动物实验中使肿瘤体积缩小61%，且未观察到肝肾功能异常。

【Conclusion】

研究不仅证实天然化合物Alpha-Heredin可作为PDAC的潜在治疗剂，更重要意义在于：1) 确立线粒体分裂与铁死亡的分子耦联机制；2) 提供克服化疗耐药的新思路——通过诱导代谢依赖性死亡而非传统凋亡途径；3) 为开发基于"线粒体-铁死亡"轴的联合疗法奠定基础。未来研究需进一步优化给药方案，并探索与免疫检查点抑制剂的协同效应。