Gasdermins家族调控细胞存亡的分子机制及天然产物的干预策略研究

本研究系统综述了Gasdermins（GSDMs）家族蛋白在细胞程序性死亡（如焦亡pyroptosis、凋亡apoptosis等）、炎症及免疫调控中的核心作用，揭示了GSDMD/GSDME在肿瘤免疫和炎症性疾病中的双重功能，并探讨了天然产物（如芍药苷paeoniflorin）通过靶向GSDMs调控疾病的分子机制，为开发精准治疗策略提供理论依据。

　　

细胞存亡与免疫调控的平衡是生命科学的核心命题。近年来，Gasdermins（GSDMs）家族蛋白因其在焦亡（pyroptosis）等程序性细胞死亡中的关键作用成为研究热点。这类蛋白质如同细胞命运的“分子开关”，既能通过形成膜孔清除病原体，又可能因过度激活导致脓毒症或肿瘤进展。然而，GSDMs家族成员（GSDMA-GSDME）在不同疾病中的功能异质性及调控机制尚缺乏系统认知，尤其在天然产物干预领域存在巨大探索空间。

为此，成都中医药大学（Chengdu University of Traditional Chinese Medicine）的研究团队在《Phytomedicine》发表综述，整合近五年文献证据，系统阐释了GSDMs的结构特征、激活机制及跨疾病调控网络。研究采用PRISMA指南进行文献筛选，通过生物信息学分析梳理蛋白结构域功能，结合临床样本数据验证GSDMs与疾病预后的关联，并重点评述了天然产物靶向调控的实验证据。

结构特征

研究指出GSDMs家族（除DFNB59外）均含N端效应域（NT）和C端抑制域（CT）。NT域通过寡聚化形成质膜孔道，而CT域通过静电作用抑制NT活性。关键发现包括：GSDMD的NT域需Caspase-1/4/5/11切割激活，而GSDME可被Caspase-3剪切触发凋亡-焦亡转换。

细胞死亡调控

GSDMD是经典/非经典炎症小体通路的核心执行者：NLRP3或AIM2炎症小体激活Caspase-1，进而剪切GSDMD释放NT域诱导焦亡。值得注意的是，GSDME在化疗药物作用下可介导“二次坏死”，促进肿瘤免疫原性死亡。

疾病关联与干预

临床分析显示：

• 肿瘤中GSDME高表达与头颈鳞癌预后正相关，而GSDMB促进乳腺癌转移；

• 心血管疾病中GSDMD激活加剧心肌缺血再灌注损伤；

• 天然产物芍药苷（paeoniflorin）通过直接结合GSDMD抑制IL-1β释放，缓解胆汁淤积性肝炎。

结论与展望

该研究确立了GSDMs家族作为细胞死亡-炎症-免疫调控网络的枢纽地位，提出“时空特异性干预”策略：例如利用葫芦素B（cucurbitacin B）选择性激活肿瘤细胞GSDME，同时以二甲基延胡索酸（dimethyl fumarate）抑制GSDMD减轻炎症。未来需进一步解析GSDMs翻译后修饰及组织特异性调控机制，为开发基于天然产物的精准疗法提供新方向。