砷激活Nrf2诱导多能干细胞代谢与表观遗传重编程的基因组图谱研究

研究人员针对环境致癌物三价砷(As3+)如何通过Nrf2通路诱导多能干细胞恶性转化这一科学问题，通过整合ChIP-seq和RNA-seq技术，首次揭示了慢性砷暴露通过Nrf2介导的糖酵解代谢重编程和胆固醇生物合成通路激活，协同H3K36me3/H3K27me3表观遗传重塑驱动肿瘤干细胞特性获得的分子机制，为环境致癌物诱导肿瘤发生提供了新见解。

　　

环境中的砷污染是重大公共卫生问题，其中三价砷(As³⁺)作为强致癌物，与肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤密切相关。传统研究多聚焦于砷对体细胞的致癌作用，但其对多能干细胞的影响机制仍是未解之谜。更关键的是，作为环境致癌物的典型代表，砷如何通过表观遗传调控与代谢重编程的协同作用诱发肿瘤干细胞特性，这一科学问题亟待阐明。

针对这一研究空白，上海交通大学医学院的研究团队在《Redox Biology》发表重要成果。研究人员创新性地采用人类诱导多能干细胞(iPSCs)模型，通过长达3个月的慢性砷暴露实验，结合染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)和转录组测序(RNA-seq)等前沿技术，首次绘制了砷激活Nrf2介导的全基因组表观遗传重塑图谱。研究发现0.25μM As³⁺暴露可显著增强iPSCs的肿瘤球形成能力和体内致瘤性，并揭示这种恶性转化与Nrf2驱动的糖酵解-磷酸戊糖途径激活和胆固醇生物合成通路异常密切相关。

研究主要采用四大关键技术：1) 建立慢性砷暴露iPSCs模型；2) 通过无锚定生长实验和异种移植模型评估致瘤性；3) 整合ChIP-seq分析Nrf2结合位点及组蛋白修饰(H3K4me3/H3K27me3/H3K36me3等)全基因组分布；4) RNA-seq解析转录组变化。

研究结果呈现六大发现：

1. As³⁺增强iPSCs致瘤性：慢性暴露使肿瘤球增大2.1倍，异种移植肿瘤生长加速1.8倍，病理显示鳞状细胞癌特征。

2. 组蛋白修饰全局重塑：H3K4me3普遍降低而H3K27me3/H3K36me3显著增加，分化相关抑癌基因(如MYOD1/CDKN2A)表观沉默。

3. Nrf2与表观修饰协同：54% H3K36me3标记基因与49% H3K27me3标记基因存在重叠，Nrf2在糖酵解基因(HK2/TKT)和胆固醇合成酶(ACAT2/HMGCS1)位点富集。

4. 代谢通路重编程：PPP途径关键酶G6PD/PGLS表达上调2.3-3.1倍，HBP通路GFPT/UAP1升高1.8-2.5倍。

5. 胆固醇合成激活：15个胆固醇合成基因中9个(SREBF2/SQLE等)高表达患者预后更差(HR=1.67-2.12)。

6. 干性因子调控：STAT5A/NANOG/SOX2等转录因子特异性激活，DNMT3B/DNMT3L表达上调导致DNA甲基化增强。

这项研究首次系统阐明了环境致癌物通过Nrf2枢纽协调代谢-表观遗传交叉对话诱导多能干细胞恶性转化的分子图谱。特别值得注意的是，发现的胆固醇代谢异常与组蛋白修饰重塑的关联，为理解肿瘤干细胞代谢记忆提供了新视角。从转化医学角度看，研究不仅揭示了As³⁺致癌的新机制，更鉴定出PPP/HBP通路和胆固醇合成酶可作为干预靶点。这些发现对环境污染相关肿瘤的早期预警和精准防治具有重要指导价值。