胃癌通过抑制PPARG-FABP1轴适应淋巴结转移后的高脂微环境

【编辑推荐】本研究针对胃癌淋巴结转移过程中代谢重编程机制，通过多组学分析发现高浓度花生四烯酸(AA)通过抑制PPARγ-FABP1轴降低脂质摄取，从而抵抗铁死亡(ferroptosis)促进转移。研究揭示了淋巴结高脂微环境中胃癌细胞的适应性生存策略，为晚期胃癌靶向治疗提供了新思路。

　　

胃癌作为全球高发恶性肿瘤，其淋巴结转移是临床治疗的主要挑战。尽管淋巴转移效率相对较低，但成功定植的肿瘤细胞却成为复发和远端转移的"种子"。传统研究多关注原发灶与正常组织的代谢差异，如著名的Warburg效应，而对转移过程中微环境驱动的代谢适应性研究仍存空白。中山大学附属第一医院的研究团队在《Redox Biology》发表的重要工作，揭示了胃癌细胞在富含脂质的淋巴结微环境中通过独特代谢重编程实现生存的分子机制。

研究采用临床样本队列（来自中山大学附属第一医院的胃癌患者组织）、小鼠足垫-腘窝淋巴结转移模型，结合非靶向脂质组学测序、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)等技术。通过流式分选肿瘤细胞、透射电镜观察亚细胞结构、铁死亡抑制剂验证等实验，系统解析了脂质代谢重编程机制。

3.1 淋巴结具有脂质富集微环境

脂质组学分析显示，与原发性肿瘤相比，转移淋巴结中甘油三酯(TG)水平显著升高。小鼠模型证实淋巴结微环境总脂肪酸含量较原发灶增加2.3倍，其中花生四烯酸(AA)浓度在转移淋巴结中显著提升。

3.2 淋巴结转移后胃癌脂质代谢受抑制

通过流式分选EGFP标记的肿瘤细胞进行RNA测序，发现淋巴结转移细胞中脂肪酸β氧化和脂质分解代谢通路显著下调。单细胞测序数据验证了这一现象，显示转移细胞脂质分解相关基因集富集度降低。

3.3 花生四烯酸增加胃癌铁死亡敏感性

功能实验表明，多不饱和脂肪酸（特别是AA）在生理浓度(50μM)即可增强铁死亡诱导剂RSL3的杀伤效果。透射电镜观察到AA处理后线粒体嵴断裂、脂滴堆积，BODIPY染色显示脂质过氧化水平升高2.1倍。

3.4 FABP1在淋巴结转移细胞中下调

单细胞轨迹分析发现脂肪酸转运蛋白FABP1在转移过程中表达逐渐降低。免疫组化证实小鼠模型淋巴结转移灶FABP1蛋白水平较原发灶减少68%，且AA处理可特异性抑制FABP1表达。

3.5 FABP1介导AA摄取促进铁死亡

CRISPR-Cas9敲除FABP1使细胞AA摄取量下降41%，显著缓解AA诱导的线粒体损伤。过表达实验则显示FABP1可使细胞对AA+RSL3处理的敏感性提高3.2倍，证实其通过调控AA内流影响铁死亡阈值。

3.6 PPARG通路抑制FABP1转录

机制研究发现PPARγ蛋白在AA处理后通过泛素-蛋白酶体途径降解。ChIP-qPCR证实PPARγ直接结合FABP1启动子区-824bp至-796bp位点，而PPARγ激动剂GW9662可抑制FABP1转录达72%。

3.7 FABP1敲除促进淋巴结转移

动物实验显示，FABP1敲除使淋巴结转移率从37.5%提升至87.5%，转移灶体积增加2.8倍，证实FABP1下调是胃癌适应淋巴结微环境的关键机制。

这项研究首次阐明胃癌细胞通过"AA-PPARγ-FABP1"轴实现代谢适应性重编程的完整通路。淋巴结高AA微环境促使肿瘤细胞下调脂质摄取能力以避免铁死亡，这种精妙的自我保护机制为理解转移过程提供了新视角。特别值得注意的是，研究揭示了脂肪酸代谢的双刃剑效应：虽然脂质氧化可为转移提供能量，但过量多不饱和脂肪酸却可能通过铁死亡限制肿瘤生存。该发现不仅为开发针对淋巴结微环境的靶向策略（如联合FABP1激动剂与铁死亡诱导剂）奠定理论基础，也为胃癌分期诊断提供了潜在代谢标志物。未来研究可进一步探索不同亚型胃癌中该通路的异质性，以及与其他细胞死亡途径的交互作用。