红细胞精氨酸酶1在人与小鼠中的功能差异：敲除小鼠模型揭示系统性L-精氨酸稳态与心肌保护的物种特异性调控

本研究通过构建红细胞特异性Arg1敲除小鼠模型，结合跨物种比较分析，揭示了人类与小鼠红细胞精氨酸酶1（Arg1）在L-arginine/NO代谢通路中的功能差异。研究发现人类RBC Arg1膜定位活性是小鼠的13,500倍，且小鼠RBC Arg1缺失不影响系统性精氨酸稳态、血管功能及急性心肌梗死（AMI）预后，强调了人类研究中评估RBC Arg1病理生理相关性的必要性。

　　

在生物医学研究中，精氨酸酶1（Arg1）作为尿素循环的关键酶，长期以来被认为通过调控L-精氨酸（L-arginine）代谢影响一氧化氮（NO）合成，进而参与心血管疾病、免疫调节和肿瘤微环境等病理过程。然而，关于红细胞（RBC）中Arg1的功能研究存在一个有趣的矛盾现象：人类和其他灵长类动物的红细胞持续高表达Arg1，并在镰状细胞病等血液疾病中发挥重要作用；而啮齿类动物红细胞的Arg1表达水平及其生理意义却长期存在争议。这种显著的物种差异使得基于小鼠模型的研究结论向临床转化面临挑战，也凸显了阐明RBC Arg1在跨物种模型中的功能异质性的紧迫性。

为解答这一科学问题，来自德国杜塞尔多夫大学（Heinrich-Heine-University）等机构的研究团队在《Redox Biology》发表了创新性研究成果。研究人员通过构建红细胞特异性Arg1敲除（RBC Arg1 KO）小鼠模型，结合人类与小鼠血液样本的对比分析，系统评估了RBC Arg1在调控系统性L-精氨酸生物利用度、NO代谢和心肌保护中的作用。研究采用Cre/loxP基因编辑技术构建遗传学模型，通过白细胞过滤分离血液组分，运用免疫电镜定位蛋白表达，采用¹³C标记的LC-MS精确测定酶活性，并结合超声心动图和血流动力学监测评估心脏功能。

研究结果部分，首先在"人类血液中RBC与WBC的精氨酸酶活性相当，而小鼠RBC活性最低"的发现中，通过白细胞过滤和质谱分析揭示人类RBC膜Arg1活性（176.2 nmol/h/mg）是小鼠（0.013 nmol/h/mg）的13,500倍。在"RBC Arg1 KO小鼠特异性缺失红细胞Arg1"部分，免疫电镜和DNA重组分析证实了基因敲除的特异性，且不影响其他组织Arg1表达。随后的"红细胞生成不受影响"数据显示KO小鼠的网织红细胞比例、血红蛋白浓度等血液学参数与野生型无差异。关键的"系统性精氨酸与NO代谢"测定显示，KO小鼠仅血浆L-鸟氨酸（L-ornithine）水平降低，而L-精氨酸/NO代谢物和血管eNOS表达保持稳定。最后在"AMI后梗死面积与心功能"评估中，通过冠状动脉结扎模型证实RBC Arg1缺失不影响心肌梗死面积和左心室射血分数（EF）。

这项研究的重要结论在于揭示了RBC Arg1功能存在显著的物种特异性：在人类，膜结合的RBC Arg1与WBC共同构成血液精氨酸酶活性的主要来源，可能通过"精氨酸酶-NO合酶竞争"机制调控血管功能；而在小鼠，RBC Arg1由于表达量极低，对系统性L-精氨酸稳态和心血管保护几乎无贡献。这一发现对转化医学研究具有双重启示：一方面解释了为何某些基于小鼠模型的Arg1抑制剂研究难以重现人类病理特征；另一方面强调在镰状细胞病、肺动脉高压等RBC Arg1相关疾病研究中，必须谨慎选择实验模型。研究者特别指出，未来应重点开展人类队列研究，并开发更接近人类RBC Arg1表达模式的转基因动物模型，以突破当前药物研发的物种屏障。该研究为理解精氨酸代谢的进化生物学差异提供了新视角，也为精准医学时代下的靶点验证确立了重要的模型选择标准。