综述：端粒在白血病干细胞功能中的作用

这篇综述深入探讨了端粒（telomere）和端粒酶（telomerase）在白血病干细胞（LSCs）中的关键作用，揭示了其通过维持基因组稳定性影响白血病发生、治疗抵抗和复发的机制。文章系统分析了端粒缩短与造血干细胞（HSCs）移植、骨髓衰竭综合征（如先天性角化不良）及血液恶性肿瘤（如AML、CML、MDS）的关联，并提出了靶向端粒酶复合物或LSCs特异性标志物（如TIM-3、CD34+CD38?）的治疗策略，为开发新型抗白血病疗法提供了理论依据。

　　

端粒与白血病干细胞：从基础到治疗的探索

端粒的核心功能

端粒是染色体末端的非编码重复序列（TTAGGG），与Shelterin蛋白复合体结合形成保护帽，防止DNA损伤和染色体融合。每次细胞分裂后，端粒因“末端复制问题”而缩短，这一过程可通过端粒酶（hTERT-TERC复合物）的活性被部分抵消。值得注意的是，造血干细胞（HSCs）和祖细胞虽表达低水平端粒酶，但仍面临显著的端粒损耗，这与其高增殖需求密切相关。

白血病干细胞的特性

白血病干细胞（LSCs）是白血病发生的根源，具有自我更新、分化阻滞和化疗抵抗的特性。其表面标志物如CD34⁺CD38^?、CD123和TIM-3可区别于正常HSCs。LSCs依赖骨髓微环境（“niche”）存活，并通过激活端粒维持机制（如端粒酶或ALT途径）实现无限增殖。研究表明，LSCs可能起源于HSCs或早期祖细胞的突变积累，例如克隆性造血（CHIP）相关突变。

端粒异常与血液疾病

• 骨髓衰竭：端粒酶基因突变导致端粒快速缩短，引发先天性角化不良等遗传性疾病，并增加骨髓衰竭和白血病风险。

• AML与CML：AML患者中，短端粒与复杂核型相关；而CML进展至加速期时，端粒缩短速率显著加快。

• MDS与CLL：MDS患者的端粒长度缩短与不良预后相关，而CLL中未突变IGHV亚型的短端粒提示更高侵袭性。

治疗策略与挑战

靶向LSCs的策略包括：

1. 抑制端粒酶：如开发小分子抑制剂干扰hTERT活性，但需警惕ALT途径的代偿激活。

2. 清除LSCs：针对TIM-3、CD123等表面标志物的单抗或CAR-T疗法，可减少化疗耐药。

3. 改善移植效果：造血干细胞移植（HSCT）后端粒损耗可通过优化培养条件（如添加细胞因子）缓解。

未来展望

端粒生物学与LSCs研究的交叉为白血病治疗提供了新视角。然而，LSCs异质性和端粒调控网络的复杂性仍需深入解析。结合LSC17基因评分等工具，未来或能实现个体化治疗，突破当前疗效瓶颈。

（注：全文基于原文缩编，结论均引用自作者所述研究数据。）