复发性胶质母细胞瘤对贝伐珠单抗联合治疗的多次响应：分子特征与预测生物标志物研究

本研究针对复发性胶质母细胞瘤(GBM)患者对贝伐珠单抗联合化疗(BevCT)的多次响应现象开展回顾性分析。研究人员通过分子病理学检测和RNA测序技术，发现AGT启动子高甲基化状态及HILPDA、IGF2基因下调可能与治疗响应相关，为GBM精准治疗提供了新的生物标志物线索。

　　

在神经肿瘤学领域，胶质母细胞瘤(GBM)的治疗始终是临床医生面临的重大挑战。这种最具侵袭性的脑肿瘤即使经过手术切除、放疗和替莫唑胺(Temozolomide)标准治疗，仍难以避免复发。当疾病卷土重来时，贝伐珠单抗(Bevacizumab)联合化疗成为常用方案，但治疗效果参差不齐——约30%患者产生应答，而更令人困惑的是，其中部分患者在暂停治疗后再次使用该方案时，竟能重现治疗效果。这种"应答-暂停-再应答"的神秘现象背后，究竟隐藏着怎样的分子机制？

来自丹麦综合癌症中心脑肿瘤中心(Danish Comprehensive Cancer Center, Brain Tumor Center)的研究团队在《Journal of Neuro-Oncology》发表了一项引人入胜的研究。他们对254例接受贝伐珠单抗联合治疗的IDH野生型GBM患者进行筛选，最终聚焦于5例表现出多次治疗响应的特殊病例。这些"超级应答者"不仅对初始治疗产生反应，在后续2-5次治疗中仍能获益，生存期显著延长（最长达到130个月），远超GBM患者15个月的中位生存期。

研究人员采用多组学方法开展研究：通过甲基化芯片分析血管紧张素原(AGT)基因启动子甲基化状态；利用RNA测序技术比较差异表达基因；采用TSO500检测常见GBM突变谱；同时结合临床病理学评估确认诊断。所有分析均以10例对照样本作为参照。

研究结果揭示三个关键发现：首先，在临床特征方面，40%的复治患者表现出多次治疗响应，这些患者生存期显著延长，但与传统长期生存者不同，其无进展生存期与对照组相当，提示疗效优势来自治疗而非肿瘤固有特性。其次，分子特征分析显示，所有病例AGT启动子甲基化水平（16-49%）均高于预测响应的12%临界值，验证了团队前期发现。最后，RNA测序发现两个显著下调基因：缺氧诱导脂滴相关蛋白(HILPDA)和胰岛素样生长因子2(IGF2)，可能与血管正常化过程相关。

值得注意的是，这些"超级应答者"并未显示出特定的突变模式或甲基化亚型特征。病例1的分子演变尤其引人注目：初始诊断为间充质亚型，复发后转变为RTK2亚型，伴随FGFR3/TACC3融合，但依然保持治疗敏感性，暗示可能存在超越分子亚型的共同响应机制。

这项研究的意义在于首次系统描绘了GBM对贝伐珠单抗多次响应的临床与分子特征。虽然样本量有限，但为理解治疗敏感性提供了新视角：AGT启动子甲基化、HILPDA和IGF2表达可能共同构成预测标志物组合。目前，研究团队已基于AGT甲基化开展III期临床试验(EudraCT No. 2020-003545-11)，未来或可实现GBM精准分型治疗。

从临床实践角度看，研究支持对初始响应后因非进展原因暂停治疗的患者考虑贝伐珠单抗再挑战策略。但需注意，这种策略仅适用于特定亚群，且需要可靠的预测标志物指导。该研究也为抗血管治疗"假性反应"争议提供了新证据——在明确分子特征的应答者中，影像学改善确实转化为生存获益，反驳了单纯"血管正常化效应"的解释。

未来研究需在更大队列中验证这些发现，并深入探索HILPDA和IGF2在抗血管治疗中的作用机制。多组学整合分析可能揭示更完整的预测模型，而类器官模型或有助于研究治疗敏感性的动态演变。这项研究为GBM这一难治性疾病带来了新的希望之光，标志着向精准医疗又迈出了重要一步。