基于可解释深度学习框架解析阿尔茨海默病分子机制：揭示小胶质细胞激活与性别差异的新见解

本研究针对阿尔茨海默病(AD)分子机制解析的难题，开发了基于多层感知器(MLP)的可解释深度学习框架，通过分析AMP-AD联盟中ROSMAP队列三个脑区的RNA-seq数据，首次发现性染色体转录因子对ZFX/ZFY通过调控SVOP表达导致女性AD患者更严重的神经元丢失，为AD性别二态性提供了新机制。该研究发表于《npj Aging》，为AD生物标志物发现和精准治疗提供了新思路。

　　

在探索阿尔茨海默病(AD)复杂分子机制的道路上，科学家们长期面临两个关键挑战：一是传统分析方法难以捕捉大脑不同区域间微妙且非线性的基因调控关系；二是女性AD患者更严重的神经退行性变缺乏明确的分子解释。这些空白严重制约了精准诊疗策略的开发。来自美国亚利桑那州立大学(Arizona State University)的研究团队在《npj Aging》发表的重要研究，通过创新性地结合可解释人工智能(XAI)技术与多组学分析，不仅揭示了AD相关的小胶质细胞激活共性特征，更首次发现了性染色体转录因子对ZFX/ZFY在AD性别差异中的关键作用。

研究人员采用三大关键技术方法：1)基于ROSMAP队列1090-717例样本的MLP模型构建，使用SHAP值进行特征提取；2)UMAP降维技术构建疾病进展伪时间轨迹；3)MEGENA多尺度基因共表达网络分析。外部验证采用MAYO和MSBB队列数据。

模型性能与生物学验证方面，研究显示DLPFC模型表现最优（测试准确率97.8%），PCC次之（96.0%），HCN最弱（81.1%），这与大脑皮层区域AD病理相关性更高的认知一致。通过UMAP构建的严重程度指数(SI)与Braak分期等病理标志物显著相关（P<2.2E-16，R²>0.31），证实模型可准确反映AD连续进展过程。

关键基因发现部分，通过SHAP分析鉴定出1317-1643个AD相关基因（IGs），其共表达网络揭示：小胶质细胞模块富集TREM2、TYROBP/DAP12通路等已知AD风险基因（P=7.45E-6，OR=8.75），同时发现C3AR1作为神经炎症调控新枢纽；神经元模块则显示CACNG3、SVOP等突触相关基因的显著下调。

最具突破性的发现是性染色体转录因子调控机制。研究显示ZFX/ZFY通过抑制SVOP表达（线性模型解释70%方差）导致女性AD患者更显著的神经元丢失。ZFX因逃逸X染色体失活(XCI)在女性中高表达，与ZFY协同作用形成剂量效应，这完美解释了为何女性AD患者SVOP下调更显著（P<0.05）。

这项研究通过可解释深度学习框架实现了三大突破：1)首次在bulk RNA-seq数据中识别出传统差异表达分析(DGE)难以捕捉的非线性调控关系；2)阐明小胶质细胞中C3AR1-TREM2通路的空间特异性调控网络；3)发现ZFX/ZFY-SVOP轴是AD性别差异的核心分子机制。这些发现不仅为理解AD病理提供了新视角，更开创了将XAI技术应用于神经退行性疾病研究的新范式。特别值得注意的是，性染色体转录因子对作用的揭示，为开发性别特异性AD治疗策略提供了重要靶点，具有潜在的临床转化价值。