基于机器学习整合模型的DDX56致癌机制解析：RNA结合蛋白在肺腺癌中的关键作用与治疗靶点发现

本研究针对肺腺癌(LUAD)中RNA结合蛋白(RBPs)的系统性研究空白，通过机器学习整合模型筛选出关键预后RBP标志物，首次揭示DDX56通过激活NF-κB通路促进Bcl-2转录的分子机制。研究人员构建的13基因风险模型在6个独立队列中展现卓越预测性能（C-index 0.728-0.893），证实高DDX56表达导致肿瘤微环境"冷"表型及铂类耐药，为LUAD的免疫治疗和化疗方案选择提供新策略。

　　

在肺癌持续高居癌症死亡率首位的背景下，肺腺癌(LUAD)作为最常见的病理类型，其5年生存率长期停滞在15%左右。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂带来了希望，但肿瘤异质性和治疗耐药仍是临床面临的重大挑战。越来越多的证据表明，RNA结合蛋白(RBPs)作为基因表达调控的核心执行者，其异常表达可通过可变剪接、RNA稳定性改变等转录后调控机制促进肿瘤发生，但在LUAD中的系统性研究仍属空白。

来自山东省立医院的研究团队在《npj Precision Oncology》发表重要成果，通过整合TCGA和4个GEO队列的1147例LUAD样本数据，采用10种机器学习算法构建72种预测模型组合，最终确立包含13个关键RBP的预后标志物。该模型在验证队列中展现出超越103个已发表标志物的预测性能（平均C-index 0.679），其中DEAD-box解旋酶56(DDX56)被鉴定为最具临床价值的核心靶点。

研究主要运用生物信息学建模（LASSO+SuperPC算法）、多组学分析（基因组突变、转录组、免疫微环境评分）、体外功能实验（siRNA干扰、Transwell迁移、流式细胞术）和分子机制研究（Western blot、qRT-PCR）等技术方法，其中临床样本包含TCGA数据库594例和山东省立医院29例LUAD组织。

Identification and analysis of prognosis-associated differentially expressed RBPs
通过差异表达分析筛选出115个显著差异的RBP，其中33个与预后相关。突变分析显示27.11%的LUAD患者存在RBP突变，MKI67突变率最高（5%）。

Construction and validation of a prognostic risk model
机器学习确定LASSO+SuperPC为最优算法组合（λ=13），构建的13基因风险模型在全部验证队列中均显著区分高低风险组（p<0.05），Meta分析HR=2.41。

Evaluation of the RBP-based prognostic risk model
模型预测性能显著优于临床变量（年龄、分期等）和103个已发表标志物，对TP53/KRAS/LKB1/EGFR突变亚型均保持预测效力。

Correlation analysis with gene mutation and drug sensitivity
高风险组具有更高突变负荷和特定通路激活（细胞周期、DNA损伤应答），对17种药物（如JQ1）更敏感，低风险组则对厄洛替尼响应更佳。

TME and immunotherapy prediction
高风险组呈现"冷"肿瘤特征：免疫评分降低（p<0.001），CD4⁺ T细胞浸润减少，TIDE评分升高预示免疫治疗获益较差。

DDX56 as a prognostic biomarker
DDX56在LUAD组织显著高表达（p<0.001），高表达组5年生存率降低42%，单细胞分析显示其在肿瘤CD4⁺效应记忆T细胞中特异性富集。

Functional mechanisms of DDX56
实验证实DDX56敲除可抑制细胞增殖（SRB检测下降60%）、迁移（Transwell减少75%）并增强卡铂敏感性（凋亡率增加3.2倍）。分子机制上，DDX56通过促进P65(Ser536)磷酸化激活NF-κB通路，进而上调Bcl-2转录（mRNA水平降低55%），而非影响蛋白稳定性。

这项研究首次建立了RBP在LUAD中的系统性研究框架，其创新性主要体现在三个方面：一是采用机器学习整合策略克服了传统生物标志物研究的局限性，构建出具有临床转化潜力的稳健模型；二是阐明DDX56通过NF-κB/Bcl-2轴介导铂类耐药的新机制，为逆转耐药提供潜在靶点；三是揭示RBP表达模式与免疫微环境的关联规律，为免疫治疗疗效预测提供新指标。值得注意的是，研究发现DDX56在T细胞亚群中的异常表达可能参与免疫逃逸，这为理解肿瘤免疫抑制机制开辟了新视角。