食管鳞癌预后分层新策略：基于基因组与转录组分析的S100A8/A9复合物标记与FU-ESCC分型

本研究针对食管鳞状细胞癌（ESCC）预后标志物缺乏的临床难题，通过整合203例患者的全基因组测序（WGS）和转录组数据，首次揭示MUC家族突变与APOBEC特征预示不良预后，而上皮角化（EpK）通路激活与化疗后低复发率显著相关。研究团队鉴定出S100A8/A9复合物作为EpK通路的关键标记物，并建立FU-ESCC三组分型系统（EpK激活型/CAF富集型/免疫荒漠型），为个体化治疗提供分子依据。成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为ESCC精准诊疗开辟新路径。

　　

食管癌作为全球第七大癌症死因，在中国尤其以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主（占85-90%）。尽管手术技术不断进步，晚期患者仍面临高达60%的复发风险。更棘手的是，ESCC具有显著的肿瘤异质性，缺乏明确的驱动突变和分子分型标准，导致临床管理策略混乱。既往大规模多组学研究虽揭示了TP53、NOTCH等基因突变特征，但因样本临床信息不完整，始终未能建立可靠的预后预测体系。这种现状严重阻碍了靶向治疗和精准医疗的发展。

复旦大学附属肿瘤医院的研究团队利用ECTOP-2002临床试验（NCT01807936）的203例未经新辅助治疗的ESCC手术样本，开展全基因组测序（100X深度）和转录组分析，结合5年以上随访数据，首次系统解析了ESCC预后相关的分子特征。研究发现：① MUC5B/MUC12/MUC17突变患者生存期显著缩短（p=0.015）；② APOBEC突变特征在晚期（III-IV期）和淋巴结转移（LNM）组富集；③ 上皮角化（Epithelial-keratinization, EpK）通路高活性患者5年生存率提升40%，且化疗后复发率降低50%。通过独立队列验证，证实S100A8/A9复合物是EpK通路的可靠免疫荧光标记（胞质定位，非转录调控功能）。更重要的是，研究者建立了FU-ESCC分型系统：EpK激活型（保留正常鳞状上皮特征，S100A8/A9^high，预后最佳）、CAF富集型（FAP⁺/Vimentin⁺，增殖活跃，预后差）和免疫荒漠型（CD8⁺ T细胞缺乏，治疗抵抗）。该成果为ESCC术后管理提供了首个整合基因组-转录组特征的临床决策工具。

关键技术包括：① 203对肿瘤-癌旁组织的全基因组测序（WGS）和RNA-seq；② 突变共现性分析与伪时间排序（MutationTiming算法）；③ 基于基因集变异分析（GSVA）的EpK通路评分；④ 160例独立队列的多重免疫荧光（mIF）验证（S100A8/A9/FAP/Vimentin等标记）。

临床特征与基因组图谱
分析显示淋巴结转移（LNM）是预后最关键因素（p<0.001），而肿瘤突变负荷（TMB）与分期无关。体细胞突变谱中，TP53（87%）、TTN（39%）、NOTCH1（27%）突变频率最高。染色体2p（含MYCN基因）的晚期缺失与NFE2L2失活相关，可能促进肿瘤进展。

APOBEC特征与表型关联
通过非负矩阵分解（NMF）鉴定的11种突变特征中，APOBEC相关特征（Sig3）在晚期组活性增强（p<0.01），与既往报道的促转移机制一致。

EpK通路的临床价值
转录组分析发现，早期（I-II期）肿瘤高表达78个EpK相关基因（如角质形成细胞分化相关基因）。EpK评分高的患者无病生存期（DFS）延长（p=0.023），且S100A8/A9表达与EpK活性显著正相关（R²=0.82）。多因素Cox回归证实S100A8/A9是独立预后因子（HR=0.61, p=0.008）。

FU-ESCC分型系统
共识聚类定义的三种亚型具有显著生存差异（p<0.001）：

1. EpK激活型（S1）：占35%，EpK通路富集，复发率仅18%；
2. CAF富集型（S2）：占40%，FAP/Vimentin^high，PCNA增殖标记阳性；
3. 免疫荒漠型（S3）：占25%，CD3⁺ T细胞密度降低50%，免疫检查点分子低表达。

讨论与展望
该研究首次将MUC家族突变、APOBEC特征与EpK通路整合为ESCC预后预测体系。S100A8/A9复合物的发现突破了传统转录组标记的临床转化瓶颈，仅需免疫组化即可分型。CAF富集亚型（S2）为靶向FAP的抗体偶联药物（如OMTX705）提供了潜在适应人群，而免疫荒漠型（S3）则提示需探索新型免疫治疗方案。研究局限性在于批量RNA-seq无法解析细胞互作网络，未来需结合空间转录组技术优化分型标准。这些发现为ESCC的个体化治疗奠定了分子基础，有望改写临床实践指南。