TRIM28介导DDX39B K63位泛素化通过促进ECAD溶酶体降解驱动非小细胞肺癌转移的机制及青蒿琥酯靶向干预研究

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)转移机制不明的临床难题，首次揭示RNA解旋酶DDX39B通过TRIM28介导的K63位泛素化(Lys241/384/398)获得稳定性，进而招募Src/Hakai复合体促进E-钙黏蛋白(ECAD)磷酸化-泛素化降解，激活β-catenin致癌信号。团队通过虚拟筛选发现抗疟药青蒿琥酯可破坏DDX39B-TRIM28互作，为NSCLC转移提供新型生物标志物和治疗策略。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但肿瘤转移仍是治疗失败的主因——约50%患者会发生脑转移，生存期往往不足6个月。这种致命进程与上皮间质转化(EMT)密切相关，但驱动EMT的核心分子机制尚未完全阐明。四川大学华西医院的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的研究，揭示了RNA解旋酶家族成员DDX39B通过非经典功能促进NSCLC转移的全新机制。

研究采用组织微阵列分析、免疫共沉淀-质谱(IP-MS)、双分子荧光互补(BiFC)、表面等离子共振(SPR)等技术，结合脑转移小鼠模型(颈动脉注射)和临床样本队列(119例NSCLC组织)。

DDX39B蛋白上调与NSCLC转移及不良预后相关

通过分析119例NSCLC临床样本发现，DDX39B在癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且在脑转移灶中呈现蛋白特异性升高。多因素分析证实DDX39B是独立预后危险因素。通过建立TGF-β/EGF诱导的EMT模型和颈动脉注射脑转移模型，发现转移过程中DDX39B蛋白稳定性增强且发生胞质转位。

TRIM28介导DDX39B K63位泛素化修饰

IP-MS筛选鉴定出E3泛素连接酶TRIM28是DDX39B的关键互作蛋白。分子对接显示Pro322是二者结合的关键位点。体外实验证实TRIM28通过催化DDX39B Lys241/384/398位点的K63连接泛素化，拮抗K48连接泛素化降解，延长其半衰期。临床样本中DDX39B与TRIM28表达呈正相关，共高表达患者预后最差。

DDX39B-ECAD-Src/Hakai轴促进溶酶体降解

KEGG分析发现DDX39B与黏附连接通路蛋白显著相关。机制上，DDX39B直接结合ECAD胞内域，招募Src激酶促进ECAD Tyr754磷酸化，进而增强E3连接酶Hakai对ECAD的K48泛素化修饰，通过溶酶体途径加速其降解。这种作用不依赖DDX39B的RNA解旋酶活性。

β-catenin信号激活驱动转移表型

ECAD降解导致β-catenin从细胞膜复合体解离并核转位，激活c-Myc、MMP2/7/9等下游靶基因。动物实验显示，野生型DDX39B促进原位移植瘤自发性肺转移和远端器官转移，而P322A或3KR突变体则丧失此功能。

青蒿琥酯靶向干预的转化价值

通过虚拟筛选发现青蒿琥酯可嵌入DDX39B的TRIM28结合域(KD=3.23μM)。该抗疟药能有效阻断DDX39B-TRIM28互作，降低DDX39B稳定性，逆转EMT表型和转移能力。

这项研究首次阐明TRIM28/DDX39B/ECAD轴在NSCLC转移中的核心作用，突破了对DDX39B传统RNA代谢功能的认知。发现青蒿琥酯作为DDX39B降解剂的应用潜力，为临床提供"老药新用"的治疗策略。研究通过多组学方法解析了从泛素化修饰、蛋白互作到信号通路的完整调控网络，为NSCLC精准治疗提供新靶点。