光化学合成金纳米颗粒偶联乳香酸抑制α-突触核蛋白聚集并延缓纤维化动力学的研究

本研究针对帕金森病(PD)中α-突触核蛋白(α-Syn)异常聚集的难题，创新性地将乳香酸(BA)与金纳米颗粒(GNPs)结合，开发出具有双重功能的纳米平台。德黑兰大学研究人员通过化学法和光化学法分别制备了共价(C-G-BA)和非共价(U-G-BA)偶联物，证实非共价结合的U-G-BA能显著延长α-Syn纤维化的滞后期，降低β-折叠含量，为PD治疗提供了新型纳米药物开发思路。该成果发表于《Scientific Reports》。

　　

在神经退行性疾病研究领域，帕金森病(PD)犹如一个难解的谜题，其核心病理特征——α-突触核蛋白(α-Syn)的异常聚集，一直是科学家们攻坚的重点目标。这种蛋白从无序的单体逐渐转变为β-折叠(β-sheet)丰富的纤维结构，形成具有神经毒性的路易小体(Lewy bodies)，最终导致多巴胺神经元死亡。尽管天然产物如乳香树脂提取的β-乳香酸(β-Boswellic acid, BA)展现出治疗潜力，但糟糕的药代动力学特性使其临床应用举步维艰。

德黑兰大学生物化学与生物物理研究所的研究团队独辟蹊径，将目光投向了金纳米颗粒(Gold nanoparticles, GNPs)这一神奇的纳米载体。GNPs不仅具有优异的生物相容性和血脑屏障穿透能力，其巨大的比表面积更能携带大量药物分子。研究人员设计出创新的双重策略：通过经典的Turkevich法制备柠檬酸包被的GNPs(C-G)并进行共价偶联，同时利用环保的光化学法合成Triton X-100包被的GNPs(U-G)实现非共价结合。这种"双管齐下"的研究思路，旨在突破天然药物递送瓶颈的同时，直接干预α-Syn的病理聚集过程。

研究团队主要运用了四种关键技术：高分辨透射电镜(HR-TEM)表征纳米颗粒形貌、硫黄素T(ThT)荧光法监测纤维化动力学、圆二色谱(CD)分析二级结构变化、以及原子力显微镜(AFM)观察纤维形貌。这些技术的组合应用，构建了从纳米尺度到分子水平的完整研究体系。

【Fabrication and characteristics of C-G-BA and U-G-BA】部分揭示了两种纳米复合物的特性差异。HR-TEM显示化学法合成的C-G粒径为16.48±2.13 nm，而光化学法制备的U-G达31.23±6.21 nm。紫外可见光谱中524 nm和536 nm的特征峰位移，证实了BA的成功偶联。特别值得注意的是，非共价结合的U-G-BA表面电位为-22.56 mV，显著高于共价结合的C-G-BA(-15.74 mV)，这种电荷差异为后续的功能差异埋下伏笔。

【The presence of C-G-BA& U-G-BA NPs alters the aggregation kinetics of α-Syn】部分展现了令人振奋的抑制效果。通过建立纤维化动力学模型，研究人员量化了关键参数：当U-G-BA浓度达95μM时，半衰期t_1/2延长至36.28小时，滞后时间t_lag达15.13小时，显著优于单独使用BA或GNPs的效果。有趣的是，高浓度BA(>20μM)反而会促进纤维化，这凸显了纳米载体在药物递送中的调控价值。

【Atomic force microscopy(AFM)】的直观图像证实了功能差异：未处理的α-Syn形成高度达15.40 nm的典型纤维，而U-G-BA处理组仅形成12.55 nm的松散结构。CD谱图进一步显示，U-G-BA能有效维持α-Syn的天然构象，216 nm处的负峰消失表明β-折叠结构形成受到显著抑制。

这项研究最重要的突破在于阐明了合成方法与偶联策略对治疗效果的系统性影响。光化学法合成的U-G-BA展现出三大优势：更大的粒径提供更多结合位点、适度的表面负电荷增强与α-Syn的静电作用、非共价结合保持BA的生物活性。这种"纳米载体-天然药物"协同策略，不仅解决了BA的生物利用度难题，更通过靶向α-Syn的N端和NAC结构域，实现了对纤维化全过程的多点干预。

从转化医学视角看，该研究为帕金森病治疗提供了双重突破：一方面建立了可扩展的纳米药物制备工艺，另一方面验证了靶向蛋白质错误折叠的新策略。特别值得关注的是，研究人员在讨论部分提出了GNP-BA可能通过肠-脑轴(gut-brain axis)调控微生物淀粉样蛋白形成的假说，这为神经退行性疾病的多元化干预开辟了新思路。正如作者Masoumeh Gharb等强调的，这种基于天然产物的纳米功能化平台，其应用潜力可能远超帕金森病范畴，为阿尔茨海默病等其它蛋白质构象疾病提供了可借鉴的研究范式。