基于基因共表达网络药物重定位策略发现氟尿嘧啶和表柔比星靶向肾上腺皮质癌生存基因HMMR

本研究针对预后极差的肾上腺皮质癌(ACC)治疗困境，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选出11个关键枢纽基因（含新靶点HMMR和UBE2T），揭示其与TP53突变、肿瘤分期及免疫浸润的关联性。团队首次发现氟尿嘧啶和表柔比星可通过靶向HMMR基因发挥治疗优势，其中氟尿嘧啶通过调控M2巨噬细胞浸润克服耐药性，为ACC精准治疗提供新策略。

　　

肾上腺皮质癌(ACC)作为最具侵袭性的内分泌恶性肿瘤之一，五年生存率不足35%，手术联合化疗仍是主要治疗手段。然而自1960年以来，唯一获批药物米托坦存在严重毒副作用和耐药性问题，亟需开发新型治疗策略。这一临床困境的核心在于ACC发病机制的复杂性——肿瘤微环境中基因调控网络、免疫逃逸机制与药物响应的相互作用尚未阐明。

为解决这一难题，伊朗伊斯法罕大学（University of Isfahan）细胞与分子生物学系的研究团队创新性地采用加权基因共表达网络分析(WGCNA)结合多组学技术，通过对139例临床样本（含106例转移性ACC）的系统分析，发现11个关键枢纽基因的协同表达模式。该研究首次揭示HMMR和UBE2T作为ACC新型生物标志物的临床价值，并证实氟尿嘧啶和表柔比星通过靶向HMMR基因调控网络发挥治疗作用，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究团队运用三大关键技术方法：1) 整合GEO数据库中5个ACC微阵列数据集进行WGCNA模块分析；2) 通过STRING数据库构建蛋白互作网络并计算特征向量中心性筛选枢纽基因；3) 结合TIMER 2.0平台分析枢纽基因与免疫细胞浸润的关联性。样本队列包含106例转移性ACC、14例良性肾上腺皮质腺瘤和19例正常肾上腺组织。

关键研究发现

枢纽基因的鉴定与验证

通过WGCNA-PPI分析鉴定出31个枢纽基因，其中11个基因（CCNB1、TOP2A、UBE2C等）在ACC组织中表达量较正常组织高4倍以上。RNA测序数据验证HMMR和UBE2T作为新型ACC相关基因，其过表达与TP53突变状态显著相关（图2k, 图7k）。

临床预后价值

所有枢纽基因均显示强诊断效能（AUC>0.90），TOP2A和CDK1诊断准确率最高（AUC=0.98）。生存分析揭示女性患者受枢纽基因影响更显著——过表达CDK1、UBE2C、PCLAF和CCNB1的女性五年生存率为0%（图5a-f）。

分子机制解析

KEGG分析显示枢纽基因通过TP53信号通路（adj.p=9.38E-03）和细胞周期调控驱动ACC进展（图6a）。免疫微环境分析发现M2巨噬细胞和CD8⁺T细胞浸润与枢纽基因表达呈负相关，其中HMMR过表达显著抑制M2巨噬细胞浸润（图9k）。

药物重定位突破

药物-基因互作网络显示34种现有药物可靶向枢纽基因，其中15种为ACC治疗新选择。氟尿嘧啶和表柔比星被首次证实靶向HMMR基因（图11），且氟尿嘧啶通过调控M2巨噬细胞克服耐药性的特性更具治疗优势。

研究启示

该研究不仅建立了ACC枢纽基因的临床预测模型，更开创性地提出"老药新用"策略：1）氟尿嘧啶通过双重机制（抑制TYMS酶活性和调控M2巨噬细胞）增强抗肿瘤效果；2）表柔比星联合CDK1抑制剂可增强TP53野生型ACC的治疗响应。值得注意的是，HMMR作为细胞外基质调控因子，其过表达导致的免疫微环境重塑为ACC免疫治疗提供新靶点。

这项研究突破性地将计算生物学与临床转化相结合，其建立的WGCNA-PPI分析框架为其他恶性肿瘤的药物重定位研究提供范式。团队特别指出，针对女性ACC患者开展基于枢纽基因表达的个性化治疗，可能显著改善临床预后。未来研究需在类器官模型和临床试验中验证氟尿嘧啶/表柔比星组合疗法的实际疗效。