细胞间黏附分子-1在西方饮食诱导小鼠模型中对脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的保护作用及对肝脏疾病活性的促进作用

这篇研究通过Western diet（WD）喂养实验，揭示了ICAM-1（细胞间黏附分子-1）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的双重作用：一方面通过调节脂肪组织稳态（EWAT）减轻胰岛素抵抗，另一方面促进肝脏炎症（MASH）。研究采用Icam1tmBay突变小鼠模型，结合流式细胞术、组织学分析和微生物组测序，证实ICAM-1缺失会加重系统炎症（TNFα↑/IL6↑）但改善肝脏损伤指标（NAS评分↓/纤维化↓），为肝脏特异性靶向治疗提供了新思路。

　　

Western饮食模型中ICAM-1的双向调控机制

饮食干预与动物模型构建

研究采用40%脂肪、20%果糖和2%胆固醇的西方饮食（WD）喂养12-24周，对比野生型（WT）和携带ICAM-1基因突变（Icam1^tmBay）的雄性C57BL/6J小鼠。该突变导致Ig结构域4缺失，仅表达含1+5、1+2+5和1+2+3+5结构域的剪切变体。通过μCT成像证实两种小鼠在体脂分布、肝脏体积等基础代谢参数无显著差异。

ICAM-1的组织特异性表达谱

免疫组化显示WD喂养显著提升WT小鼠肝脏、附睾白色脂肪组织（EWAT）和小肠中ICAM-1蛋白表达，qPCR检测到相应组织Icam1 mRNA水平同步上调2-3倍。Western blot验证突变小鼠肝脏和脂肪组织几乎不表达全长ICAM-1蛋白。

代谢表型的矛盾现象

糖代谢方面，24周WD喂养后Icam1^tmBay小鼠表现出更严重的糖耐量受损（AUC增加35%），伴随血清TNFα和IL6水平显著升高。但令人意外的是，这些小鼠的肝脏损伤指标却明显改善：AST/ALT水平较WT降低40%，NAFLD活动评分（NAS）下降1.5分，天狼星红染色显示的纤维化面积减少28%。

免疫细胞浸润的器官差异

流式细胞术揭示EWAT中CD11b⁺F4/80⁺巨噬细胞频率增加50%，与CD68⁺冠状结构增多相吻合。肝脏中虽见Ly6G⁺中性粒细胞增加，但髓过氧化物酶（MPO）活性反而降低，提示ICAM-1缺失导致中性粒细胞功能缺陷。肝脏巨噬细胞浸润减少与MCP-1 mRNA表达下调相关。

肠道菌群的重编程

16S rRNA测序显示WD喂养导致微生物α多样性下降，其中WT小鼠 Actinomycetota（放线菌门）和Pseudomonadota（变形菌门）相对丰度显著增加。突变小鼠独特性表现为Prevotellaceae（普雷沃菌科）特异性富集，该菌群与糖代谢改善相关。

分子机制探讨

研究提出ICAM-1通过不同配体产生双向效应：β2整合素（LFA-1/Mac-1）介导脂肪组织炎症恶化，而其他未知配体可能通过抑制中性粒细胞MPO释放减轻肝损伤。肠道菌群变化可能通过胆汁酸代谢影响这一过程。

治疗启示

发现ICAM-1在脂肪组织和肝脏中的相反作用，支持开发肝脏特异性ICAM-1抑制剂用于MASLD治疗。同时提示系统性ICAM-1抑制可能加剧代谢综合征，需进行组织靶向给药设计。