肥胖与特发性肺纤维化的共享致病机制：生物信息学分析与体内验证揭示免疫炎症调控新靶点

本研究通过整合生物信息学与动物实验，揭示了肥胖与特发性肺纤维化(IPF)的共享免疫炎症通路，鉴定出NLRC4、SPI1和NCF2三个关键靶点。研究人员利用GEO数据库筛选128个共享基因，结合WGCNA和机器学习算法，发现这些基因通过NF-κB等通路驱动疾病进展。动物实验证实高脂饮食(HFD)加剧博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化，qRT-PCR验证靶基因表达。分子 docking 显示黄酮类化合物与靶点强结合，为干预提供新策略。该研究为肥胖相关IPF的诊疗提供分子标志物和潜在治疗靶点。

　　

肥胖与特发性肺纤维化(IPF)这两种看似不相关的疾病，近年来被越来越多的证据联系起来。肥胖已成为全球公共卫生危机，而IPF作为一种致命的慢性间质性肺病，5年生存率与癌症相当。尽管已知肥胖会通过慢性炎症、氧化应激等机制影响肺部健康，但两者间的分子桥梁始终迷雾重重。现有治疗IPF的药物如尼达尼布和吡非尼酮仅能延缓病程，迫切需要新的治疗靶点。

厦门医学院功能与临床转化医学福建省高校重点实验室的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次通过多组学方法系统解析了这一难题。研究人员采用生物信息学分析GEO数据库中肥胖(GSE151839)和IPF(GSE28042等)数据集，结合高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型和博来霉素肺纤维化模型，发现免疫炎症失调是连接两种疾病的核心机制。关键技术包括：差异表达基因(DEGs)筛选、加权基因共表达网络分析(WGCNA)、蛋白质互作(PPI)网络构建、机器学习算法(glmBoost和Stepglm)优化模型、免疫浸润(CIBERSORT)分析，以及分子对接验证黄酮类化合物的结合活性。

HFD诱导肥胖加剧BLM诱导的肺纤维化
Masson染色显示肥胖小鼠肺组织胶原沉积显著增加，胶原体积分数(CVF)和Ashcroft评分均高于单纯纤维化组，证实肥胖会恶化肺纤维化进程。

共享基因的筛选与功能特征
通过差异表达分析获得肥胖(274个)和IPF(195个)DEGs，WGCNA鉴定出肥胖中粉色模块(784基因)和IPF中棕色模块(1976基因)为核心正相关模块。最终锁定128个共享基因，GO/KEGG分析显示这些基因富集于免疫反应激活、Toll样受体结合和NF-κB通路等炎症相关功能。

机器学习锁定核心靶点
PPI网络结合机器学习筛选出NLRC4、SPI1和NCF2三个hub基因，ROC曲线验证其诊断价值(AUC>0.7)。动物实验证实这三个基因在肥胖纤维化模型中表达显著上调。

免疫微环境与治疗潜力
CIBERSORT分析显示IPF患者单核细胞和滤泡辅助T细胞浸润增加，且hub基因与CD8⁺T细胞和单核细胞显著相关。分子对接发现黄酮类化合物(如木犀草素)与靶点结合能达-9.6 kcal/mol，提示膳食干预可能。

该研究创新性揭示肥胖通过NLRC4炎症小体激活、SPI1介导的成纤维细胞重编程及NCF2驱动的氧化应激加剧肺纤维化。不仅为临床诊断提供新型生物标志物，还提出黄酮类化合物作为潜在干预策略。值得注意的是，SPI1已被证实可逆转成纤维细胞纤维化表型，这为靶向治疗开辟了新途径。研究局限性在于尚未验证人类样本中的基因表达谱，且CD8⁺T细胞在纤维化中的双重作用需进一步解析。这些发现为理解代谢性疾病与器官纤维化的共性机制提供了重要范式。