羟基红花黄色素A通过调控代谢网络和抑制JAK2/STAT1通路改善脓毒症多器官损伤的机制研究

本研究针对脓毒症（Sepsis）高死亡率及现有抗炎药物耐药性问题，通过构建CLP（盲肠结扎穿孔）小鼠模型，结合多组学技术揭示了中药活性成分羟基红花黄色素A（HYSA）的治疗机制。研究发现HYSA通过调节肺组织苯丙氨酸代谢、肝组织烟酸代谢及肾组织糖代谢等关键通路，并抑制JAK2/STAT1信号轴磷酸化，显著改善脓毒症诱导的肺/肝/肾损伤。该研究为开发基于代谢调控的多靶点抗脓毒症药物提供了新思路，发表于《Scientific Reports》。

　　

脓毒症作为全球公共卫生重大挑战，每年导致1100万人死亡，其核心病理机制是失控的炎症风暴引发的多器官功能障碍。尽管抗炎治疗是临床主要策略，但耐药性问题日益突出。传统中药红花的主要活性成分羟基红花黄色素A（HYSA）虽在抗炎、抗氧化方面展现出潜力，但其具体作用靶点和整体分子机制仍如"黑箱"般未被破解。

湖南省人民医院（湖南省加速康复外科麻醉临床研究中心）的研究团队通过创新性地整合代谢组学与网络药理学技术，在《Scientific Reports》发表的研究中揭示了HYSA对抗脓毒症多器官损伤的双重机制。研究人员首先采用CLP手术构建脓毒症小鼠模型，通过腹腔注射300 mg/kg HYSA后观察到生存率显著提升（P<0.0001），血清ALT、AST、Crea等器官损伤标志物及TNF-α、IL-6等炎症因子水平明显降低。HE染色显示HYSA有效缓解了肺泡结构破坏、肝细胞空泡化和肾小球萎缩等病理改变。

关键技术方法包括：1）CLP诱导的脓毒症多器官损伤模型；2）UPLC-MS/MS非靶向代谢组学分析肺/肝/肾组织代谢物变化；3）基于SwissTargetPrediction等数据库的网络药理学靶点预测；4）AutoDock Vina分子对接验证HYSA与核心靶点结合能力；5）Western blotting检测JAK2/STAT1通路蛋白表达。

代谢网络调控机制

肺组织代谢组学发现HYSA逆转了62种差异代谢物，关键调控L-苯丙氨酸（L-phenylalanine）和L-丝氨酸（L-serine）水平，抑制NLRP3炎症小体激活和巨噬细胞M1型极化。肝组织中HYSA提升烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）和谷胱甘肽（Glutathione）含量，通过增强线粒体功能减轻氧化应激。肾组织则通过升高D-果糖（D-fructose）和甘氨酸（Glycine）、降低乙酰乙酸（Acetoacetic acid）水平改善能量代谢紊乱。

JAK2/STAT1通路抑制

网络药理学筛选出176个潜在靶点，分子 docking 显示HYSA与JAK2（结合能-7.0 kcal/mol）、STAT1（-7.9 kcal/mol）等核心靶点强效结合。Western blotting证实HYSA显著抑制肺/肾组织中p-JAK2（Tyr^1007/1008）和p-STAT1（Ser⁷²⁷），以及肝组织中p-STAT1（Ser⁷⁰¹）的磷酸化，呈现器官特异性调控特征。

这项研究首次系统阐明了HYSA通过"代谢重编程-炎症通路抑制"双模块作用机制对抗脓毒症多器官损伤。不仅为中药单体成分的现代化研究提供了多组学整合分析范式，更揭示了JAK2/STAT1通路作为脓毒症治疗新靶点的转化潜力。未来研究可进一步探索HYSA最佳给药方案，并开展基于代谢标志物的脓毒症分型治疗策略。