葡萄糖限制通过外泌体TRAIL重塑肺脏前转移天然免疫微环境

为解决糖代谢干预在癌症治疗中的临床矛盾问题，研究人员开展了一项突破性研究，发现低碳水饮食或肿瘤细胞糖代谢障碍会通过外泌体TRAIL-PVR+巨噬细胞-TIGIT轴触发NK细胞耗竭，建立肺前转移生态位。该研究不仅揭示了代谢疗法的双刃剑效应，更为术后转移预测提供了新型生物标志物。

　　

这项颠覆性研究揭示了糖代谢干预的"双刃剑"效应：当通过低碳水化合物饮食或肿瘤细胞内在糖代谢障碍实现葡萄糖剥夺时，虽然能抑制原发瘤生长，却意外激活了内质网(ER)应激-HRD1通路，促使肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)发生K63泛素化修饰。这些经过修饰的TRAIL分子被ESCRT复合体精准打包进外泌体，像特洛伊木马般抵达肺部。

在肺脏微环境中，这些外泌体TRAIL化身"分子开关"，将巨噬细胞极化为表达脊髓灰质炎病毒受体(PVR⁺)的亚型。这些被"策反"的巨噬细胞通过PVR-TIGIT免疫检查点轴对自然杀伤(NK)细胞实施"精准打击"，导致其功能耗竭，最终塑造出适合肿瘤细胞定植的"前转移生态位"。研究团队还发现，阻断TIGIT不仅能逆转这种促转移效应，还能增强糖剥夺疗法的抗肿瘤效果。

更具临床价值的是，在15种癌症类型的队列分析中，低糖代谢特征与术后2年高复发率显著相关。而血浆外泌体TRAIL的检测灵敏度远超甲胎蛋白(AFP)等传统标志物，为早期预测术后肺转移提供了"分子雷达"。这项研究为代谢干预疗法敲响警钟的同时，也为联合免疫治疗开辟了新思路。