基于基底-管腔双表型肿瘤细胞和空间结构的乳腺癌分层系统揭示三阴性乳腺癌预后新机制

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)高复发率的临床难题，通过成像质谱流式技术(IMC)对215例患者肿瘤微环境进行单细胞分辨率的空间解析，首次鉴定出具有干细胞特性的基底-管腔双表型(CK5+/CK7+)肿瘤细胞群，其与快速疾病复发显著相关。研究人员创新性地整合肿瘤细胞角蛋白表达谱与CD8+ T细胞空间互作模式，提出五种乳腺癌预后亚型分类体系，为TNBC精准免疫治疗提供新策略。该成果发表于《Cancer Cell》，为临床决策提供了重要的分子分型依据。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期面临治疗选择有限、预后预测困难的临床困境。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)为部分患者带来希望，但响应率不足30%且缺乏有效预测标志物。更棘手的是，TNBC肿瘤细胞表现出惊人的异质性，传统分子分型难以捕捉其临床多样性。这种"盲人摸象"的现状，使得临床医生既无法准确识别可能受益于免疫治疗的患者，也难以预警那些可能早期复发的高危人群。

苏黎世大学(University of Zurich)和瑞士联邦理工学院(ETH Zurich)的Lasse Meyer、Bernd Bodenmiller团队通过成像质谱流式(IMC)技术，对215例TNBC患者的肿瘤生态系统进行了单细胞水平的空间解析。研究创新性地发现基底-管腔双表型肿瘤细胞(CK5⁺/CK7⁺)的存在与不良预后密切相关，同时揭示了CD8⁺ T细胞与肿瘤细胞的空间互作模式具有重要预测价值。这些发现为TNBC的精准治疗提供了全新视角，相关成果发表在顶级期刊《Cancer Cell》。

研究人员主要采用三项关键技术：1) 39重抗体标记的成像质谱流式(IMC)对215例TNBC患者组织微阵列(TMA)进行单细胞分辨率空间分析；2) 全切片免疫荧光验证关键表型；3) 整合8个独立队列共3737例患者的转录组和单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据。

TNBC肿瘤细胞表型具有高度患者间异质性

通过单细胞聚类鉴定出11种肿瘤元簇，其中MC8元簇同时表达基底角蛋白CK5和管腔角蛋白CK7。值得注意的是，84.7%患者的肿瘤由单一优势元簇主导，显示TNBC在患者内部相对同质。

基底-管腔双表型预示不良预后

MC8元簇富集的患者表现出显著缩短的无病生存期(HR=2.34, p<0.001)，且多伴随淋巴结转移。全切片免疫荧光证实这类细胞高表达干细胞标志物(ALDH1A3、SOX9)和基底-管腔混合角蛋白(CK5/CK7/CK19)。

CD8⁺ T细胞空间构型具有预测价值

根据CD8⁺ T细胞与肿瘤细胞的接触程度将患者分为三组："浸润型"（直接接触≥3个肿瘤细胞）患者预后最佳，"排斥型"和"冷肿瘤型"预后较差。浸润型肿瘤同时高表达HLADR（MHC-II）并含有大型B细胞聚集体。

五分类系统指导临床决策

整合角蛋白表达和免疫特征将TNBC分为五型：基底-管腔型(BL)、基底型(B)、管腔型(L)、非基底/非管腔型(N)和炎症型(INF)。其中BL型（高危）和INF型（低危）患者的5年生存率差异达43.2%。在免疫治疗队列中，INF型患者的病理完全缓解率(pCR)是其他组的2.7倍。

这项研究首次在单细胞水平建立了TNBC表型异质性、空间结构与临床预后的直接关联。基底-管腔双表型细胞的发现为解释TNBC的侵袭性提供了新机制，而基于角蛋白和免疫特征的五分类系统可直接转化为临床适用的免疫组化检测方案。特别值得注意的是，该研究揭示的HLADR表达和B细胞聚集体等新型免疫治疗预测标志物，为扩大免疫治疗受益人群提供了重要线索。这些发现不仅改写了我们对TNBC生物学特性的认知，更为实现真正的精准治疗奠定了理论基础。