综述：解码亚克隆抗肿瘤免疫

本期推荐：Dijkstra团队在《Cancer Cell》创新性整合TRACERx队列与自体肿瘤-免疫细胞共培养体系，首次在单克隆分辨率下系统解析肿瘤亚克隆免疫逃逸（immune escape）功能图谱。该研究为揭示癌症内在（cancer-intrinsic）免疫逃逸机制提供了可移植性共培养研究范式。

　　

亚克隆免疫逃逸的精密解码

肿瘤通过亚克隆进化（subclonal evolution）构建的免疫逃逸机制，一直是癌症治疗的重要障碍。最新研究通过多组学整合与功能性验证，揭示了这一过程的动态特征。

TRACERx队列的深度解析

研究者利用TRACERx（Tracking Cancer Evolution through Therapy）这一前瞻性肺癌队列，获取了肿瘤进化过程中的多区域采样样本。通过单细胞测序技术，成功绘制出肿瘤亚克隆在基因组和转录组层面的异质性图谱。值得注意的是，不同亚克隆表现出差异化的新抗原（neoantigen）呈递能力和免疫检查点分子（如PD-L1）表达模式。

自体共培养体系的突破

研究创新性地建立了患者来源肿瘤细胞与自体免疫细胞（autologous immune cells）的共培养平台。这种保留原始肿瘤微环境（TME）特征的研究体系，使得在单克隆分辨率下观察免疫清除（immunoediting）过程成为可能。实验数据显示，具有特定驱动基因突变的亚克隆能显著抑制CD8⁺ T细胞的活化，这种抑制作用与干扰素-γ（IFN-γ）信号通路下调密切相关。

癌症内在逃逸机制的新发现

研究鉴定出三类核心逃逸机制：

1. 抗原呈递缺陷：HLA-I类分子表达缺失的亚克隆
2. 免疫抑制微环境：高表达VEGFA和IL-10的亚克隆群体
3. 代谢重编程：通过IDO1介导的色氨酸耗竭机制

这些发现为个性化免疫治疗策略提供了新靶点。例如，针对IDO1^high亚克隆的抑制剂联合PD-1阻断疗法，在体外实验显示出协同效应。

转化医学价值

该研究建立的共培养平台具有显著的临床转化潜力：
• 可预测患者特异性免疫治疗应答
• 能识别耐药性亚克隆的分子特征
• 为开发靶向亚克隆的联合疗法提供筛选模型

这项研究将肿瘤进化生物学与免疫治疗研究有机衔接，为克服免疫治疗耐药性提供了新的研究范式。未来需要进一步探索不同癌种中亚克隆逃逸机制的保守性和特异性。