TAF1在胎儿与成人造血中的双重角色：揭示转录调控在造血干细胞命运决定中的关键作用

本研究针对转录起始因子TFIID核心亚基TAF1在造血系统中的功能异质性展开深入探索。研究人员通过构建条件性敲除小鼠模型，首次揭示TAF1对胎儿造血具有不可替代的必需性，而在成人造血中则表现出独特的调控特性——缺失TAF1会导致造血干祖细胞(HSPCs)自我更新增强但分化受阻。通过单细胞转录组测序等技术，发现TAF1通过协调RNA聚合酶II(RNAPII)的启动子招募和暂停释放，特异性调控分化相关基因的时序性激活。该研究为理解造血发育的转录调控层级提供了新范式，并为血液疾病治疗靶点开发提供理论依据。

　　

在生命的长河中，造血系统如同一条永不停息的河流，造血干细胞(HSCs)则是这条河流的源头。它们既要维持自我更新以保"水源"不竭，又要分化成各类血细胞滋养全身。这个精妙的平衡背后，转录调控网络扮演着"水利工程师"的角色。然而长期以来，科学家们对序列特异性转录因子(TFs)的研究如火如荼，而对通用转录因子(GTFs)在造血中的功能认知却存在大片空白。

美国迈阿密大学米勒医学院(University of Miami Miller School of Medicine)的Fan Liu等研究人员在《Developmental Cell》发表的重要研究，将目光聚焦于转录因子IID(TFIID)复合物的最大亚基——TAF1（TBP-associated factor 1）。这个含有双重溴结构域(bromodomain)的蛋白，不仅是TFIID复合物的"骨架"，更是连接表观遗传修饰与转录机器的重要桥梁。研究人员通过构建两种条件性敲除小鼠模型，结合多组学分析，揭示了TAF1在造血发育过程中令人惊异的阶段特异性功能。

为攻克这一科学难题，研究团队运用了Mx1-Cre和Vav1-iCre介导的条件性基因敲除系统，分别靶向成体和胎儿造血细胞。通过流式细胞术分析了造血干祖细胞各亚群的变化，采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析转录组特征，并运用染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)和核运行测序(PRO-seq)等技术揭示了TAF1调控转录起始的分子机制。竞争性骨髓移植实验则验证了TAF1缺失对造血重建功能的影响。

TAF1缺失对成体和胎儿造血的不同影响

研究发现，在成年小鼠中诱导TAF1缺失仅导致轻微的血细胞减少，但却引发造血干祖细胞(HSPCs)的显著扩增——Lin^-细胞频率增加3倍，长期造血干细胞(LT-HSCs)绝对数量明显上升。与之形成鲜明对比的是，胚胎期TAF1缺失导致胎肝细胞数量锐减3-4倍，造成严重贫血和胚胎致死。这种发育阶段特异性的表型提示，胎儿造血对TAF1存在绝对依赖，而成体造血则能部分耐受其缺失。

谱系分化受阻的细胞基础

通过精细的流式分析，研究人员发现TAF1缺失导致多个谱系的分化阻滞：红系发育停滞在ProE向EryA过渡阶段；B细胞发育受阻于ProB向PreB转变；T细胞则卡在DN2向DN3过渡期。体外分化实验进一步证实，TAF1缺失的HSPCs在粒细胞、巨噬细胞和红系三个方向的分化能力均显著受损。

自我更新与分化的转录调控解耦

单细胞转录组分析揭示了引人入胜的现象：TAF1缺失主要影响分化相关基因（如Klf4、Gfi1、Cebpb等）的时序性激活，而对自我更新相关基因（如Myc、Hoxb4等）影响较小。伪时间轨迹分析显示，TAF1缺失细胞在分化路径上"偏离轨道"，甚至出现同时表达髓系(Elane)和红系(Car1/2)标志的"双特性"细胞群体。

分子机制的双重维度

在机制层面，研究揭示了TAF1通过两种方式调控转录：一方面作为TFIID的支架蛋白，促进复合体染色质招募；另一方面通过维持RNAPII在启动子近端的暂停状态，控制转录延伸效率。PRO-seq数据显示，TAF1缺失导致90%活跃基因的启动子区信号减弱，但超过半数基因体区信号反而增强，表明其具有"转录刹车"功能。ATAC-seq则发现TAF1缺失降低了启动子区染色质可及性。

这项研究的重要发现在于，它首次在体内证明了通用转录机器对不同发育阶段造血的差异性调控，揭示了转录起始复合物在干细胞命运决定中的选择性功能。TAF1像一位"分子指挥家"，在胎儿期需要指挥"全乐队"确保造血顺利进行，而在成体阶段则转为重点"调教"分化声部。这种调控的层级性为理解造血发育提供了新视角，也为靶向转录调控的血液疾病治疗策略开发奠定了理论基础。特别值得注意的是，研究人员此前发现TAF1与急性髓系白血病(AML)关键致癌蛋白AML1-ETO存在相互作用，本次对正常造血中TAF1功能的阐释，将为白血病治疗提供新的思路。