通过三齿配体实现高效的、定向的、非催化的（杂）联芳基二硼化反应

《ChemCatChem》：Expedient, Directed Ir-Catalyzed Diborylation of (Hetero)Biaryls via a Tridentate Ligand

本工作报道了铱催化下2-芳基吡啶和异喹啉的定向二硼化反应，采用双(三苯基膦基)二硼和新型三齿配体，实现2,6位高选择性和活性，催化剂负载低至0.5 mol%，反应时间仅2小时，适用于多种取代基，并成功后续功能化。

　　这项研究报道了一种高效的铱催化方法，用于2-芳基吡啶和异喹啉的定向双硼化反应。该方法利用了双(二甲基苯基)硼（B?pin?）作为硼源，并结合了一种新颖的三齿配体——一种特吡啶衍生物，与铱前体[Ir(OMe)(COD)]?共同作用，实现了对芳香环上特定位置的高选择性双硼化。这种反应体系在催化剂负载量低、反应时间短（仅需2小时）的情况下表现出优异的活性和区域选择性，为复杂分子的后期功能化提供了一种高效的策略。

### 背景与挑战

在定向C─H功能化反应领域，传统方法通常需要经过多步合成过程，例如先对卤代芳烃进行金属化，再通过硼酸酯淬灭或钯催化Miyaura硼化反应来引入功能基。这些方法虽然有效，但往往受到底物范围的限制，并且对反应条件要求较高。近年来，基于3d金属（如铱、钯、钴等）的C─H硼化和硅化反应成为一种更可靠的方法，适用于芳基和烷基C─H键的后期功能化。这类反应在活性药物成分的合成中已有广泛应用，但仍存在一些挑战，尤其是对某些特定位置（如邻位）的高选择性硼化反应。

在实际应用中，区分具有相似反应性的C─H键是一个技术难题。传统的单齿或双齿配体常用于引导C─H键的定向活化，但三齿配体在定向反应中的应用仍较为罕见。研究发现，某些三齿配体可能在未定向的反应中表现优异，但用于定向反应时，其效果并不理想。因此，开发一种高效的三齿配体系统对于实现定向C─H硼化反应具有重要意义。

### 反应体系与优化

为了克服上述问题，研究团队采用了一种新型的特吡啶衍生物作为三齿配体，并结合铱催化剂进行双硼化反应。通过一系列实验，他们发现该配体在特定条件下能够有效引导反应，使双硼化发生在吡啶环的2,6位。实验结果显示，该反应体系在催化剂负载量低（0.5 mol%）和反应时间短（仅需2小时）的情况下仍能保持高活性和选择性，显示出良好的应用前景。

在反应条件的优化过程中，研究者尝试了不同的溶剂、催化剂前体和配体结构。例如，当使用1,4-二氧六环作为溶剂时，反应效率显著降低；而更换为四氢呋喃（THF）则提高了反应效果。此外，不同的配体结构对反应的区域选择性和产率也有明显影响。例如，带有强供电子基团（如4-二甲氨基苯基）的配体L1在160°C下能够实现接近完全的双硼化，而带有不同取代基的配体L2、L3则表现出不同程度的副产物生成。进一步的实验表明，通过在配体的6,6′-位引入甲基（L4）或不同取代基（L5、L6、L7），可以有效提高反应效率，其中L6在120°C下表现出最佳的催化活性，能够实现99%的双硼化产率。

值得注意的是，L6在100°C下也能实现一定的反应效率，但产率有所下降。这表明，尽管降低反应温度有助于减少副反应，但同时也可能影响催化剂的活性。此外，实验还发现，当使用不同的硼源（如pinacolborane）或降低硼源的当量时，反应的产率也会受到影响，说明反应条件的精细调控对于实现高选择性至关重要。

### 底物范围与反应选择性

为了验证该反应体系的通用性，研究团队进一步扩展了底物范围，包括多种取代的芳基吡啶和异喹啉。实验结果显示，无论是供电子基团（如甲基、甲氧基）还是吸电子基团（如三氟甲基），都能被有效容忍，且产率范围在65%到86%之间。这表明，该反应体系对不同类型的取代基具有良好的适应性，适用于多种结构复杂的底物。

然而，某些特殊取代基（如硝基、氯基）则表现出较差的反应性，可能是因为它们对催化剂的活性位点产生了不利影响，例如通过配位作用或氧化加成反应导致催化剂失活。此外，当底物的芳基环上存在较大的空间位阻时，反应的选择性可能会受到影响，导致部分底物无法完成双硼化反应。

### 机理研究与催化中间体

为了深入理解该反应的机理，研究者进行了进一步的实验分析。他们发现，当使用L6作为配体和底物时，反应过程中形成了一个单硼化中间体（L6′），并且在一定条件下也观察到了双硼化产物。这表明，L6可能在反应过程中经历了部分硼化，随后作为催化剂继续参与反应。然而，由于单硼化产物的快速脱硼化，其难以被分离和表征。

进一步的分析表明，L6在反应过程中可能在3位发生硼化，而不是在相邻的3,5-甲基苯基环上。这一发现支持了催化过程中存在一个中间体，即N,N,C-铱配合物，该配合物在后续的邻位C─H活化中起到关键作用。通过比较不同配体结构对反应的影响，研究者提出了两种可能的催化中间体（Cat A和Cat B），其中Cat A可能通过邻位硼化后的环状旋转，使得吡啶环与配体形成垂直结构，从而促进进一步的硼化反应；而Cat B则可能通过N,N,C三齿配位，形成一个更稳定的中间体，进而影响反应的选择性。

此外，研究还发现，某些配体的取代基（如三氟甲基）会影响催化剂的活性，需要更高的反应温度才能实现完全的双硼化。这表明，反应条件与配体结构之间存在复杂的相互作用，进一步优化这些条件对于提高反应效率至关重要。

### 后续功能化与应用前景

为了验证该方法的合成价值，研究团队进一步对双硼化产物进行了后续功能化反应。例如，通过铜催化的方法，将双硼化产物中的硼酸酯转化为氯化物，从而实现对产物的进一步修饰。同时，他们还利用钯催化的方法，通过Suzuki-Miyaura偶联反应，将双硼化产物与2-溴-5-甲基吡啶进行偶联，成功合成了具有三个吡啶环的三取代苯环化合物，产率高达83%。这些结果表明，该反应体系不仅能够高效地进行定向双硼化，还为后续的多样化合成提供了可能性。

### 结论与展望

综上所述，这项研究成功开发了一种基于铱催化剂和特吡啶三齿配体的定向双硼化反应，能够在低催化剂负载量和短反应时间下实现对2-芳基吡啶和异喹啉的高效、高选择性双硼化。该方法不仅拓展了C─H功能化反应的应用范围，还为复杂分子的后期修饰提供了新的工具。未来，研究者计划进一步探索该反应体系在其他类型底物上的适用性，并尝试开发更高效的催化策略，以推动这一领域的进一步发展。

### 支持信息

实验过程中使用的详细步骤、额外的参考文献、X射线晶体衍射数据、起始材料的合成方法、扩展筛选实验的数据、化合物表征信息以及核磁共振（NMR）光谱等资料均在支持信息中提供。这些数据为理解反应机制和优化反应条件提供了重要依据，同时也为后续研究奠定了基础。

通过这项研究，科学家们不仅展示了铱催化体系在定向C─H功能化反应中的潜力，还为合成复杂有机分子提供了一种新的、高效的策略。这一成果有望在药物化学、材料科学以及有机合成等领域产生深远影响，为未来的研究和应用开辟新的方向。