综述：cGAS-STING靶向治疗为肝脏疾病提供新的治疗机会

这篇综述系统阐述了cGAS-STING信号通路在肝脏疾病中的核心作用，揭示了该通路通过感知病原体DNA和异常胞质DNA（如mtDNA泄漏）触发I型干扰素（IFN-I）和炎症反应，进而参与急性肝损伤、肝纤维化、代谢相关脂肪肝病（MAFLD/MASLD）等病理过程。文章重点总结了靶向该通路的小分子抑制剂（如C-176、BX795）和天然化合物（如人参皂苷Rd、橙皮素）的治疗潜力，为肝脏疾病的精准治疗提供了新思路。

　　

cGAS-STING信号轴概述

作为先天免疫的核心组成部分，cGAS（环GMP-AMP合成酶）通过识别外源性微生物DNA或内源性异常DNA（如辐射或药物诱导的核DNA碎片、线粒体DNA泄漏），催化生成第二信使2′,3′-cGAMP。后者与内质网锚定蛋白STING（干扰素基因刺激因子）结合，触发STING从内质网向高尔基体转运，进而招募TBK1和IKK激酶，分别激活IRF3和NF-κB通路，最终诱导IFN-I和促炎因子（如TNF-α、IL-6）的产生。值得注意的是，STING激活后通过溶酶体降解终止信号，其异常持续激活与自身免疫疾病、慢性炎症和癌症密切相关。

历史研究里程碑

该通路的发现可追溯至1937年"病毒干扰"现象的观察，2008年STING的鉴定和2013年cGAS的发现标志着DNA感知机制的突破。近年研究发现，除抗病毒防御外，cGAS-STING还调控自噬、细胞衰老和代谢重编程等过程，其病理作用已从感染性疾病拓展至代谢性疾病领域。

cGAS-STING在肝脏疾病中的致病机制

急性肝损伤

四氯化碳（CCl₄）通过内质网应激（ERS）激活STING-TBK1-IRF3轴，促使IRF3与线粒体促凋亡蛋白BAX结合，引发caspase-3依赖的肝细胞凋亡。对乙酰氨基酚（APAP）中毒模型中，线粒体蛋白Sam50缺失导致mtDNA释放，激活cGAS-STING-NLRP3炎症小体；而P2RX1缺失则通过抑制STING-TBK1-p65通路减轻损伤。脓毒症相关肝损伤中，肝细胞XBP1缺失通过损害线粒体自噬（mitophagy），导致mtDNA释放并激活巨噬细胞STING信号。

肝缺血再灌注损伤（IRI）

衰老小鼠模型中，巨噬细胞STING通过mtDNA感知激活NLRP3炎症小体，加剧炎症反应。MLKL缺失通过增强PINK1介导的线粒体自噬，减少氧化DNA损伤，从而抑制cGAS-STING激活。蛋白磷酸酶PPM1G则通过去磷酸化STING发挥保护作用。

代谢相关脂肪肝病（MAFLD）

高脂饮食（HFD）诱导的模型中，STING-IRF3轴通过抑制糖原储存和促进脂质合成加剧肝脂肪变性。巨噬细胞STING激活通过旁分泌细胞因子促进肝星状细胞（HSC）活化和纤维化。值得注意的是，肠道菌群DNA外泌体可通过cGAS-STING通路加重肝脏炎症。

肝纤维化

TGF-β诱导HSC线粒体DNA通过电压依赖性阴离子通道（VDAC）释放，激活cGAS-STING-IRF3轴。STING还通过表观调控机制（WDR5/DOT1L介导的H3K79甲基化）促进NLRP3表达，引发肝细胞焦亡（pyroptosis）。相反，羟基脲诱导的STING-IRF3-retinoblastoma（RB）轴激活可促进HSC衰老，抑制纤维化进展。

靶向治疗策略

小分子抑制剂C-176通过阻断STING寡聚化，在脓毒症肝损伤和微塑料诱导纤维化中显示保护作用。天然化合物橙皮素（naringenin）抑制HSC活化，而橙皮素甲基化衍生物oroxylin A则通过激活cGAS-STING诱导HSC衰老。传统中药复方苓桂术甘汤（LGZG）的活性成分（茯苓酸、肉桂醛等）直接抑制巨噬细胞STING-TBK1-NF-κB轴，改善脂质沉积。

挑战与展望

尽管临床前研究取得进展，但STING抑制剂的细胞特异性递送、长期安全性评估以及与其他靶向药物的联用方案仍需深入探索。单细胞测序和类器官模型将有助于揭示该通路在人类肝脏疾病中的精确调控网络，为转化医学研究提供新方向。