果蝇雌性脂肪储存的性别差异机制：胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路通过Dilp3促进高脂储存

本研究揭示了果蝇(Drosophila)雌性个体通过胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路(IIS)实现高脂肪储存的分子机制。研究人员发现雌性果蝇通过增加膳食糖摄入，特异性上调Drosophila胰岛素样肽3(Dilp3)表达并增强脂肪体胰岛素敏感性，从而激活IIS通路促进脂肪积累。该研究阐明了性别差异代谢调控的核心机制，为理解能量储存的性别二态性提供了新见解。

　　

在生物体的能量代谢调控中，性别差异是一个长期令人着迷的科学问题。以经典模式生物果蝇为例，雌性个体普遍表现出比雄性更高的脂肪储存能力，这种差异在交配后更为显著。然而，与已较清楚的雄性限制脂肪积累的机制（如通过brummer脂肪酶和脂肪动员激素AKH）相比，雌性实现高脂肪储存的分子通路仍不明确。这一知识缺口限制了我们对能量平衡性别二态性的全面理解，也阻碍了相关代谢疾病的性别特异性治疗策略开发。

不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）的研究团队在《Cell Reports》发表的研究，系统揭示了果蝇雌性特异性脂肪储存的调控机制。通过整合行为学、分子生物学和组学分析，研究人员发现膳食糖通过性别特异方式激活胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路(IIS)，特别是上调Drosophila胰岛素样肽3(Dilp3)的表达，从而促进雌性脂肪积累。这一发现不仅填补了性别差异代谢调控的关键空白，也为哺乳动物能量代谢研究提供了重要参考。

研究主要采用四种关键技术方法：(1)毛细管饲喂(CAFE)实验定量分析性别差异摄食行为；(2)脂质组学和代谢组学分析腹部残体组织的系统性代谢变化；(3)细胞特异性基因操作（包括温度敏感型GAL80系统介导的胰岛素生成细胞消融）解析IIS通路功能；(4)电生理记录结合钙成像技术评估胰岛素生成细胞活性。所有实验均使用5-7日龄处女果蝇，通过w¹¹¹⁸和Canton-S品系验证关键发现。

膳食糖促进成年雌性高脂肪储存
通过精确测量食物摄入和体脂含量，研究发现雌性果蝇单位体重摄糖量显著高于雄性。当转移至无糖(0S)饮食后，雌性体脂下降幅度远大于雄性，且这种差异独立于热量摄入。脂质组学显示雌性脂肪体中86%的甘油三酯(TG)物种丰度更高，且富含单不饱和脂肪酸。

性别差异的代谢重塑
质谱分析揭示雌性在含糖饮食下表现出显著的代谢重编程：154种脂质（主要是TG、二酰基甘油和磷脂）丰度增加，同时TCA循环和糖酵解相关代谢物水平升高。而雄性仅27种脂质受膳食糖影响，表明雌性具有独特的糖响应代谢特征。

IIS通路的性别特异性调控
qPCR和免疫荧光证实雌性头部Dilp3 mRNA和蛋白水平显著高于雄性，且这种差异依赖膳食糖。尽管两性胰岛素生成细胞(IPC)电活动无差异，但雌性脂肪体对胰岛素刺激更敏感，Foxo靶基因InR和bmm表达抑制更显著。

雌性依赖IIS维持脂肪储存
通过温度敏感型tub-GAL80^ts系统在成虫期特异性消融IPC，导致雌性体脂显著降低而对雄性影响较小。Dilp3过表达可逆转无糖饮食导致的雌性体脂下降，证实Dilp3是雌性高脂肪储存的关键效应分子。

这项研究确立了IIS通路在果蝇性别差异脂肪储存中的核心地位。不同于已知的雄性限制脂肪积累的"刹车"机制（如bmm和AKH），雌性通过"油门"机制——即膳食糖-Dilp3-IIS轴正调控脂肪储存。该发现为能量代谢的性别二态性提供了范式转变：两性可能采用截然不同但互补的策略维持能量平衡。从转化医学角度看，这种保守的信号通路（IIS和AKH）的性别差异调控模式，为理解人类代谢疾病（如肥胖和糖尿病）的性别偏态发病率提供了新思路。特别值得注意的是，研究揭示的膳食糖-神经肽-外周代谢对话机制，可能普遍存在于高等生物的能量分配决策过程中。

研究还提出了若干待解问题：Dilp3的性别差异调控是否存在于其他胰岛素样肽？肠道微生物衍生的奇数链脂肪酸如何参与雌性特异性脂肪储存？这些问题的探索将进一步丰富我们对代谢调控复杂性的认识。技术层面，开发更精确的时空调控工具将有助于解析IIS在特定生命周期（如生殖期）的性别差异作用。总之，这项工作为代谢生物学和性别医学研究开辟了新的探索方向。