GrimAge与GrimAge2表观遗传时钟加速：全因死亡与疾病特异性死亡的线性预测模型

本研究通过NHANES队列数据（n=1,942）系统评估11种表观遗传时钟（epigenetic clocks）的年龄加速（AA）指标，首次揭示GrimAge和GrimAge2的AA与全因死亡、癌症死亡和心脏死亡均呈现显著线性关联（HR 1.07-1.09），其预测性能（AIC/C-index）显著优于其他时钟，为衰老生物标志物研究提供了优选工具。

　　

ABSTRACT

表观遗传时钟作为量化生物衰老的重要工具，其年龄加速（AA）指标与健康结局的关联模式尚未明确。这项基于1,942名NHANES参与者（中位年龄65岁）的回顾性队列研究，首次通过限制性立方样条（RCS）和Cox回归模型系统比较11种时钟的AA与死亡风险的关联。

方法学突破

研究创新性地采用RCS模型揭示非线性关联：ZhangAge AA呈现多段波动趋势，WeidnerAge和SkinBloodAge显示U型关联，而GrimAge家族时钟展现出独特的线性关联模式。模型性能通过AIC和C-index量化，并采用复杂抽样权重验证稳健性。

死亡风险图谱

• 全因死亡：GrimAge AA每增加1单位，风险提升7%（HR 1.07，95%CI 1.06-1.09），GrimAge2显示同等效应
• 癌症死亡：两者均呈现显著线性关联（HR 1.09），优于HannumAge的W型波动
• 心脏死亡：GrimAge家族保持线性关联（HR 1.09），而DunedinPoAm呈平台效应

机制解析

GrimAge2的创新性体现在：

1. 直接训练于死亡时间数据
2. 整合CRP和HbA1_c表观遗传标志物
3. 保留全血检测便捷性（不同于需多组织样本的HorvathAge）

临床启示

• 线性关联特性使GrimAge家族成为理想的死亡风险分级工具
• 在糖尿病（23.33%）、高血压（63.34%）等亚组中保持预测稳定性
• DNA甲基化端粒长度（DNAmTL）独立显示负向关联

研究局限

单时间点甲基化检测、中老年人群偏倚、死因编码潜在误差等限制需在后续多中心队列中验证。但本研究确立的表观遗传时钟评估范式——线性关联原则，为衰老 biomarker 开发提供了新标准。