综述：T细胞衔接器在癌症免疫治疗中的创新策略

这篇综述深入探讨了T细胞衔接器（TCEs）在癌症免疫治疗中的最新进展，重点解析了通过优化几何结构、亲和力调节（如CD3/TCR域）、逻辑门控设计（如双靶向和条件性激活）及共刺激信号整合等策略，提升TCEs的安全性和疗效，尤其针对细胞因子释放综合征（CRS）和实体瘤微环境（TME）的挑战。

　　

优化TCE的几何结构与亲和力

T细胞衔接器（TCEs）通过同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞表面的CD3/TCR复合物，激活T细胞杀伤肿瘤。研究发现，TCEs的几何设计（如免疫突触距离15 nm）和亲和力调节至关重要。例如，缩短抗TAA与抗CD3臂间距可增强细胞毒性，而降低CD3结合域的亲和力（如K_D?>?10 nM）能减少CRS风险。双价TAA结合（2?+?1格式，如CD20靶向的glofitamab）可提升对低表达抗原的活性。

靶向特定T细胞亚群与pMHC复合物

选择性激活CD8⁺ T细胞（而非CD4⁺）可降低CRS和调节性T细胞（Tregs）的干扰。此外，靶向肽-MHC（pMHC）复合物的TCEs（如tebentafusp）通过TCR模拟技术攻击细胞内抗原，但受限于HLA分型。

逻辑门控与条件性激活

双靶向TCEs通过“OR”或“AND”逻辑增强特异性：OR门控（如CD19/CD20）应对异质性，AND门控（如EGFR/EpCAM）减少脱靶毒性。条件性TCEs利用肿瘤微环境（TME）特性（如蛋白酶、低pH）局部激活，例如Janux的JANX008（EGFR靶向）在NHP中耐受剂量提升20倍。

共刺激信号整合

结合共刺激分子（如CD28或CD137）可增强T细胞持久性。例如，CD19-CD28双特异性抗体与CD20 TCE联用显著提升淋巴瘤模型疗效，但需优化给药顺序以避免毒性。

挑战与未来方向

TCEs仍需克服TME免疫抑制、抗原丢失及个体化给药问题。联合检查点抑制剂（如PD-1阻断剂）或工程化细胞因子（如CD8-IL-2v）可能突破疗效瓶颈。下一代TCEs有望通过模块化设计成为癌症治疗的基石。