单细胞转录组解析自身免疫疾病外周髓系细胞异质性图谱与治疗靶点

本研究通过整合14种自身免疫疾病375例样本的351,905个髓系单细胞转录组数据，首次系统绘制了外周髓系细胞13个功能亚群与8种单细胞状态的动态图谱，揭示IL-1B_cMo和ISG_cMo等炎症亚群在疾病中的特异性激活模式，发现模块1（chemotaxis相关）作为跨疾病共性靶点，并通过GWAS整合鉴定出MHC_II_cMo等遗传易感亚群，为精准免疫治疗提供新策略。

　　

自身免疫疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等困扰全球数亿患者，其核心发病机制与免疫系统错误攻击自身组织相关。髓系细胞作为先天免疫主力军，既能通过分泌IL-1β、TNF-α等促炎因子驱动炎症，又能通过抗原呈递调控适应性免疫，这种功能可塑性使其成为疾病研究的关键突破口。然而，传统群体测序技术掩盖了髓系细胞的异质性，不同疾病中特定亚群的动态变化规律和药物响应差异仍是未解之谜。

香港大学儿童及青少年医学系的研究团队在《iScience》发表突破性研究，通过整合14种自身免疫疾病和健康对照的351,905个外周髓系单细胞数据，结合伪时序分析和GWAS整合策略，首次绘制了跨疾病的髓系细胞全景图谱。研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术对375例样本进行检测，运用Harmony算法消除批次效应，通过Monocle3构建细胞分化轨迹，并采用SCENIC和CytoSig分别解析转录调控网络和细胞因子响应模式。

主要研究发现

髓系细胞亚群的功能特化

研究鉴定出13个具有独特分子标签的髓系亚群，包括7个单核细胞和6个树突状细胞(DC)亚群。其中：

• ITGAM_cMo高表达S100家族基因和趋化因子受体(CCR1/CCR2)，主导早期免疫应答

• IL1B_cMo富含IL1B、NLRP3等炎症小体基因，在AS、PSO患者中显著活化

• ISG_cMo呈现IFI44⁺ISG15⁺特征，与SLE、SjS的I型干扰素特征高度相关

  

单核细胞的动态重编程

伪时序分析揭示从ITGAM_cMo到非经典单核细胞的分化路径中，存在向IL1B_cMo（模块2）和ISG_cMo（模块5）的两大分支。模块1（含SELL、CCR2等）在除白塞病外的所有疾病中持续上调，其编码的趋化功能可能是免疫细胞异常浸润的共同机制。

治疗靶点的系统挖掘

蛋白互作网络显示TNFSF13B(BAFF)是模块1的核心节点，其抑制剂Belimumab（已获批治疗SLE）可能具有跨疾病应用潜力。GWAS整合发现MHC_II_cMo和CLEC9A_cDC等亚群显著富集自身免疫病的遗传风险，提示抗原呈递异常是发病的关键环节。

这项研究通过单细胞尺度解析了髓系细胞的异质性图谱，不仅阐明不同疾病特异的免疫失调模式，更发现模块1作为广谱治疗靶点的重要性。所构建的髓系细胞参考图谱（已开源）将为个体化治疗提供重要依据，而发现的药物重定位策略有望加速临床转化。该成果对理解免疫失衡的细胞基础和发展精准免疫疗法具有里程碑意义。