综述：过去十年肥胖症孟德尔随机化研究进展：揭示关键遗传机制

这篇综述系统总结了孟德尔随机化（MR）在肥胖研究领域的方法学进展与应用成果，通过遗传变异作为工具变量（IVs），揭示了肥胖与心血管疾病、代谢紊乱、癌症等九大类疾病的因果关联，并阐明了能量代谢、激素调节和炎症等关键通路机制，为靶向治疗提供遗传学依据。

　　

摘要

肥胖作为全球重大公共卫生问题，与多种慢性疾病密切相关。孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量，有效解决了混杂偏倚和反向因果关系，成为肥胖研究的关键手段。过去十年间，MR方法学从单样本分析发展到多变量、中介分析和时间序列模型，揭示了肥胖通过能量代谢、激素调控和炎症等途径影响九大类疾病风险，包括心血管、代谢、癌症、精神疾病等。关键基因如MC4R、LEPR、FTO和FGF21被确定为潜在治疗靶点。当前挑战包括工具变量强度、多效性和人群分层等问题，未来整合多组学数据将进一步提升MR的应用价值。

引言

随着中国经济快速发展，肥胖已成为重要公共卫生问题，超过半数成年人超重或肥胖。世界卫生组织（WHO）将肥胖定义为可能导致健康损害的过度脂肪积累，是代谢综合征的核心组分。肥胖的量化指标包括体重指数（BMI）、腰围和腰臀比等。肥胖发展受遗传、环境和基因-环境互作共同影响。尽管临床研究证实肥胖显著增加代谢性疾病、心血管疾病和精神疾病等风险，但因果关联仍受混杂因素干扰。MR通过模拟“自然随机对照试验”，利用基因变异的随机分配特性，为肥胖的因果推断提供了可靠框架。

孟德尔随机化原理与方法

MR基于全基因组关联研究（GWAS）数据，以单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，依赖三个核心假设：相关性（IVs与暴露强相关）、独立性（IVs独立于混杂因素）和排他性（IVs仅通过暴露影响结局）。方法学扩展包括：

• 单样本MR：传统形式，但需大样本支持
• 双样本MR：利用独立GWAS汇总数据提升统计效能
• 多变量MR（MVMR）：同步评估多个暴露的直接效应
• 中介MR：分解总效应为直接和间接效应
• 时间变异MR（TVMR）：研究因果效应的时程变化

常用分析方法包括逆方差加权（IVW）和Wald比率，辅以MR-Egger回归和漏斗图等敏感性分析。

肥胖病因的生物学机制探索

2014-2024年间，MR研究揭示了肥胖的多维度影响因素：

• 遗传因素：MC4R、LEPR等基因变异通过神经内分泌途径调控食欲
• 表观遗传：ATP4A基因甲基化水平与BMI显著相关
• 环境因素：高脂低碳饮食使肥胖风险增加29%，睡眠不足导致内脏脂肪（VAT）积累
• 微生物组：阿克曼菌（Akkermansia）与肥胖存在双向因果关系
• 代谢组学：血浆花生四烯酸、精氨酸等代谢物与肥胖显著关联

肥胖与疾病的因果关联

心血管疾病

FTO、MC4R等基因变异通过脂代谢和血压调控增加心衰、缺血性卒中风险。中心性肥胖对静脉血栓栓塞（VTE）的影响尤为突出，炎症通路是肥胖导致主动脉瓣狭窄的关键介质。

代谢疾病

肥胖相关变异（如FTO rs1421085）通过胰岛素抵抗途径增加2型糖尿病（T2D）和痛风风险。儿童期肥胖对成年后妊娠高血压的影响提示早期干预的重要性。

癌症

FTO rs9939609等变异通过胰岛素样生长因子（IGF）和炎症通路增加结直肠癌、子宫内膜癌风险，但对乳腺癌的影响呈现绝经状态依赖性。

精神疾病

肥胖相关基因（如BDNF rs6265）通过影响脑代谢和突触可塑性，增加抑郁、阿尔茨海默病（AD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）风险。

呼吸系统疾病

FTO和MC4R变异通过促炎途径增加哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）风险，儿童期肥胖对气道功能的长期影响尤为显著。

讨论与展望

MR研究明确了肥胖通过MC4R/cAMP、LEPR/JAK2-STAT3等信号通路影响多系统疾病。临床转化方面，MC4R激动剂Setmelanotide和FGF21类似物已进入临床应用，而FTO抑制剂等靶点仍需优化。未来需解决GWAS数据的人群局限性，结合多组学（如蛋白质组、代谢组）深化机制研究。儿童期肥胖的长期健康影响提示早期生活方式干预的战略意义。

（注：全文严格基于原文内容缩编，专业术语保留英文缩写及符号规范，未添加非文献依据的结论）