病毒表面蛋白片段通过甲酰肽受体调控先天免疫反应的机制研究

本研究揭示了多种病毒表面蛋白片段作为甲酰肽受体(FPRs)的新型配体，通过激活或抑制FPR1/2/3调控中性粒细胞等先天免疫细胞功能。研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白多个区域含有FPR激活域，其降解产物在COVID-19患者体内存在，且保守的膜近端区(MPR)肽段具有FPR1抑制特性。该发现为理解病毒感染中免疫调节提供了新视角，并为靶向FPRs的免疫干预策略奠定基础。

　　

病毒感染与宿主免疫系统的博弈始终是医学研究的核心命题。在这场微观战争中，病毒进化出精妙的策略来逃避免疫监视，而甲酰肽受体(FPRs)作为先天免疫的重要哨兵，其识别机制却长期被认为局限于细菌源性信号。最新研究发现，多种病毒竟能"盗用"这一防御系统——它们的表面蛋白片段可通过FPRs调控免疫反应，这一发现为理解病毒感染病理机制打开了新窗口。

德国凯泽斯劳滕应用技术大学分子免疫学系（University of Applied Sciences Kaiserslautern）的Heiko Heilmann团队在《iScience》发表的研究，系统揭示了病毒表面蛋白片段与FPRs的相互作用网络。研究人员通过单细胞RNA测序分析发现，COVID-19患者肺组织中FPR1/2/3表达普遍上调，提示其在病毒感染中的潜在作用。为解析具体机制，团队采用钙成像、BRET能量转移、中性粒细胞功能实验等技术，结合生物信息学预测，证实来自SARS-CoV-2等病毒的蛋白片段能特异性激活或抑制不同FPR亚型。

研究首先锁定冠状病毒保守的膜近端区(MPR)。通过构建系列截短肽，发现SARS-CoV-2的MPR肽段CV7能以纳摩尔级亲和力结合所有人类FPR亚型（FPR1 K_d=14 nM；FPR2/3 K_d≈400 nM）。有趣的是，这些肽段在FPR1表现为竞争性抑制剂（IC₅₀=3.8-5.1 μM），却能激活FPR2/3的钙信号。这种"双面刃"特性在原发性人中性粒细胞中得到验证——MPR肽段优先抑制FPR1介导的钙流，但截去N端谷氨酸的变异体CV2*可触发ERK磷酸化和细胞迁移。

对SARS-CoV-2奥密克戎变异株刺突蛋白的全面筛查更揭示惊人发现：80个覆盖高突变区的15肽中，10个激活FPR1，9个激活FPR2，30个激活FPR3——后者包含19个FPR3特异性激活剂，远超目前已知的FPR3配体数量。这些激活域多位于刺突蛋白顶端受体结合域附近，质谱数据证实其对应片段存在于COVID-19患者鼻咽拭子中。值得注意的是，FPR1激活肽具有显著疏水性，71.6%含有蛋白聚集热点（如GCLIGAEYVNNSYEC），且90%能诱导中性粒细胞反应。这种特性具有跨病毒保守性：EB病毒gp350、水痘带状疱疹病毒gE等无关病毒的包膜蛋白片段同样能激活FPRs，提示这是普适性分子识别机制。

研究通过多维度实验阐明：1）MPR核心抑制基序WPWYVWL的C端延伸可将其转化为激活剂；2）刺突蛋白激活肽混合物能触发中性粒细胞趋化、NETosis和MMP-9释放，这些效应可被MPR肽抑制；3）FPR3在病毒感染中可能扮演被低估的角色，其大量新配体的发现为研究提供工具。这些发现不仅解释了COVID-19中观察到的复杂免疫失调，更建立了一个新范式——病毒通过蛋白降解产物"劫持"FPR系统，以时空特异的方式调控免疫反应。

该研究的突破性在于揭示了FPRs作为"病毒模式识别受体"的双重角色：既感知细菌入侵，又监测病毒蛋白片段。这种识别依赖于配体的聚集倾向性，与阿尔茨海默病中FPRs识别β淀粉样蛋白的机制异曲同工。从转化医学视角看，保守的MPR抑制域和FPR3特异性配体为开发广谱抗病毒药物提供新靶点。尤其值得注意的是，刺突蛋白FPR激活域与患者体内高免疫原性抗体表位重叠，暗示这些区域在疫苗设计中需重点考量。这项研究为理解病毒感染与先天免疫的分子对话提供了全新框架，其揭示的"病毒肽-FPR-免疫调节"轴将为未来抗病毒治疗开辟创新路径。