肥胖相关细胞外囊泡转录组揭示内脏脂肪组织特异性功能基因组注释与疾病易感性的关联

本研究通过分析肥胖与瘦个体循环细胞外囊泡(EVs)的转录组差异，鉴定出277个肥胖相关基因，发现其与内脏脂肪组织(VAT)EVs高度一致。结合GWAS和表观基因组学，揭示了EV-RNAs受BMI相关SNPs调控，并富集于炎症和2型糖尿病(T2D)通路，为代谢疾病的液体活检和靶点发现提供了新思路。

　　

代谢性疾病已成为全球健康的主要威胁，而肥胖作为其核心驱动因素，背后的分子机制仍有许多未解之谜。传统研究多聚焦于静态的组织样本分析，但如何动态捕捉肥胖状态下组织间的"分子对话"？近年来，细胞外囊泡(EVs)——这些在细胞间穿梭的纳米级"信息包裹"，因其携带源细胞的分子特征和跨组织调控能力，成为研究热点。然而，EVs在肥胖中的转录组特征及其与疾病易感性的功能关联，仍是亟待探索的领域。

美国马萨诸塞州总医院心血管研究中心(Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA)的研究团队在《Cell Genomics》发表重要成果。研究人员通过整合EV转录组学、多组学分析和大规模遗传数据，首次系统揭示了肥胖个体循环EVs的转录特征与内脏脂肪组织(VAT)的功能关联，并阐明了这些特征如何通过遗传变异影响代谢疾病易感性。

研究采用四项关键技术：1) 从肥胖(n=9)和瘦(n=6)个体血浆及匹配的VAT培养物中分离EVs，通过微流控电阻脉冲传感(MRPS)和电镜验证其特性；2) RNA测序鉴定肥胖相关EV转录组(277个差异基因)；3) 结合19项表观基因组和染色质构象数据，分析EV基因的脂肪组织特异性调控；4) 利用UK Biobank(n≈500,000)和GWAS数据(419,163人BMI数据)进行遗传关联和表型富集分析。

EVs在肥胖中的特征与组织来源验证
研究发现肥胖个体血浆EV数量显著增加(5.91×10⁸ vs 1.42×10⁷ particles/mL)，且富含脂肪标志物PLIN1。转录组分析显示，肥胖相关EV基因(如ADCY9、FNDC3A)在循环EVs与VAT-EVs中表达高度一致(r=0.82)，单核RNA-seq进一步证实这些基因在脂肪细胞和炎症细胞中活跃表达。

EV转录组与遗传变异的功能关联
通过构建脂肪特异性调控网络，发现32%的EV差异基因与BMI相关SNP(p<5×10^-8)存在调控关联，显著高于背景基因(22%)。这些SNP富集于GWAS显著位点(如FTO区域)，并精准定位到SGF29、PEX3等新型靶基因。小鼠模型验证显示，这些基因敲除会导致糖代谢异常(如ADCY9缺失引起胰岛素升高)。

临床表型关联与机制启示
PheWAS分析揭示EV调控SNP显著关联T2D(OR=1.24)和17种炎症性疾病(如溃疡性结肠炎、银屑病)。机制上，EV基因富集于内质网应激(SGF29)和过氧化物酶体功能(PEX3)等通路，提示脂肪EVs可能通过传递应激信号加剧全身炎症。

这项研究开创性地将EV转录组与功能基因组学结合，不仅证实循环EVs可反映脂肪组织的病理状态，更通过遗传学证据确立了EV-RNAs在代谢疾病中的因果地位。所发现的SGF29等靶点为开发基于EV的液体活检和精准干预策略提供了分子基础，也为解析肥胖异质性提供了新视角。未来研究可进一步探索EV亚群的组织溯源技术，并验证关键靶点在跨组织通讯中的具体机制。