综述：CAR-T细胞疗法与重建性肿瘤外科手术在周围实体瘤中的应用——叙述性综述

这篇综述深入探讨了CAR(嵌合抗原受体)-T细胞疗法与重建外科手术在治疗周围实体瘤(PSTs)中的协同作用。文章系统梳理了针对乳腺癌(HER2/MUC1/c-Met)、皮肤癌(GD2/B7-H3)等靶点的临床前与临床试验数据，强调局部递送、新型CAR设计(如第四代分泌细胞因子的"TRUCKs")可克服肿瘤微环境(TME)免疫抑制。研究特别指出，该联合策略可能通过优化手术切除范围、减少复发风险，从而改善重建手术的功能与美学效果。

　　

CAR-T细胞疗法与重建性肿瘤外科手术的协同探索

背景

癌症仍是全球主要健康负担，2022年美国新增190万病例。约60%患者需外科干预，但周围实体瘤(PSTs)如乳腺癌、黑色素瘤和肉瘤的治疗仍面临挑战。传统放化疗虽降低死亡率，针对难治性肿瘤仍需新策略。CAR-T细胞疗法通过基因工程T细胞靶向肿瘤抗原，在血液肿瘤成效显著，但实体瘤应用受限于TME异质性、免疫抑制和细胞浸润不足。

CAR-T细胞：从基础机制到临床转化

CAR结构历经五代进化：第一代仅含CD3ζ链；第二代加入共刺激域(CD28/4-1BB/OX-40)；第三代组合多共刺激域；第四代"TRUCKs"能分泌IL-12等细胞因子；第五代通过膜受体(如IL-2R)激活JAK/STAT通路。

关键毒性机制包括颗粒酶/穿孔素释放，但CRS和神经毒性需警惕。

实体瘤中的靶点突破

乳腺癌：

• MUC28z CAR-T靶向低糖基化tMUC1，在TNBC小鼠模型中使肿瘤缩小90%

• HER2-CAR克服曲妥珠单抗耐药，在JIMT-1模型显示完全缓解

• c-MET-CAR局部注射后肿瘤坏死率达90%

皮肤癌：

• GD2-CAR使80%黑色素瘤模型生存期超100天

• B7-H3-CAR在默克尔细胞癌中抑制血管侵袭

• CD16-CAR联合糖基化抗体增强NK细胞杀伤

肉瘤：

• HER2-CAR使骨肉瘤患者持续缓解32个月

• GD2-CAR联合全反式维甲酸克服MDSC抑制

• B7-H3-CAR在尤文肉瘤异种移植中完全消退

重建外科的实践启示

创面愈合：

抗FAP CAR-T通过靶向活化成纤维细胞，在小鼠心衰模型中减少纤维化51%，但临床数据尚缺。

功能保护：

局部应用mesothelin-CAR（CARM5）在TNBC模型中清除术后残余灶，可能减少乳房切除范围。

凝血风险：

50%血液瘤患者出现D-二聚体升高，建议重建手术延迟至CAR-T输注后20天。

局部递送创新：

• 胶质瘤切除腔注射IL13Rα2-CAR控制多灶复发

• 透明质酸水凝胶包裹CSPG4-CAR抑制黑色素瘤局部复发

未来方向

需优化靶点选择（如ErbB家族双特异性CAR）、克服TME抑制（联合腺病毒诱导IL-12），并探索CAR-Treg在血管化复合移植中的免疫调节潜力。