血浆补体蛋白作为慢性肾脏病生物标志物与治疗靶点的孟德尔随机化研究

这篇综述通过孟德尔随机化（MR）分析揭示了19种血浆补体蛋白与慢性肾脏病（CKD）及其临床亚型（如IgA肾病、糖尿病肾病等）的因果关联，其中CR1、CFD等6种补体成分经错误发现率（FDR）校正后仍显著。研究结合蛋白互作网络与GO富集分析，提出补体系统通过免疫激活和细胞外基质调控参与CKD进展，为开发早期诊断标志物和靶向治疗（如CFD抑制剂Danicopan）提供了新依据。

　　

背景

慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生挑战，约8-16%成人受累，中国患者达8200万。其进展至终末期肾病（ESKD）后依赖透析或移植，但现有疗法效果有限。补体系统作为先天免疫核心，近年被发现在CKD无菌性炎症中起关键作用，但传统研究多聚焦C3/C5，其他成分的因果角色尚不明确。

方法

研究采用两样本孟德尔随机化（MR）框架，以冰岛人群GWAS中28种血浆补体蛋白的顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTLs）为工具变量（p<5×10^?6），关联FinnGen数据库的CKD及亚型数据（如IgA肾病、糖尿病肾病等）。通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等方法验证因果性，辅以蛋白互作网络和GO富集分析揭示机制。

结果

1. CKD全局关联：CR1（OR=1.06, P_FDR=0.03）、CFD（OR=1.08）等19种补体成分显著相关，其中CR1通过FDR校正，提示其作为独立风险因子的潜力。
2. 疾病特异性发现：
   • IgA肾病：CFHR1-3及C3裂解产物（C3a/iC3b）均显著（P_FDR<0.05），富集分析显示其通过经典补体通路和细胞外基质重构致病。
   • 糖尿病肾病：CFD（OR=1.26）与脂代谢通路共定位，或解释糖尿病肾病的代谢-免疫交叉机制。
   • 膜性肾病：CR1和C6（OR=1.63）可能通过膜攻击复合物（MAC）介导肾小球损伤。
3. 肾功能指标：CFD、C6与估算肾小球滤过率（eGFR）负相关，CD55与血尿素氮（BUN）正相关，印证补体失衡直接参与肾功能恶化。

机制与治疗启示

• CFD的核心地位：作为替代途径限速酶，CFD在DN和CKD中均显著关联，其抑制剂Danicopan已在C3肾小球病临床试验中展现疗效。
• 非经典靶点突破：CFHR家族（如CFHR3）通过竞争性抑制补体调节因子H加剧IgA肾病，而CR2可能成为NS的精准递药靶点（如CR2-Crry融合蛋白）。

局限与展望

研究受限于欧洲人群数据及宽松的p值阈值（5×10^?6），未来需跨种族验证。此外，补体成分间交互作用（如C3与CFHRs）需多变量MR进一步解析。

结论

补体系统多元成分（如CR1、CFD、CFHRs）是CKD及其亚型的潜在生物标志物和干预靶点。针对特定补体通路（如替代途径）的抑制剂或可改写CKD治疗格局，尤其为免疫介导肾病（如IgAN、MN）提供精准治疗新策略。